Respon imun terhadap infeksi CHIKV sebagian telah dijelaskan, tetapi bagian yang signifikan tetap tidak diketahui. Setelah infeksi, CHIKV secara tidak langsung merangsang produksi interferon tipe I (IFN) melalui aktivasi sel non-hematopoietik, termasuk terutama fibroblas, suatu tindakan yang penting untuk membersihkan CHIKV dari tubuh. Sementara faktor pengatur interferon (IFR) 3 dan 7 bertindak berlebihan pada orang dewasa, neonatus yang kekurangan salah satu faktor tersebut secara signifikan lebih rentan terhadap infeksi. CHIKV juga tampaknya menginduksi kaskade pensinyalan dengan mengaktifkan stimulator promotor interferon 1 (IPS-1), yang mengarah ke penumpukan mRNA yang bergantung pada IRF3 sementara juga memblokir mRNA ini dari pengkodean protein; mekanisme hambatan ini masih belum diketahui. Otak terkenal karena memiliki respon imun bawaannya sendiri. Seperti disebutkan sebelumnya, meskipun gejala neurologis jarang terjadi, mereka bisa parah, terutama pada neonatus. Otak memiliki beberapa metode untuk memerangi infeksi CHIKV. Model tikus menunjukkan bahwa astrosit dan oligodendrosit sangat rentan terhadap infeksi, sedangkan sel mikroglial lebih tahan astrosit, CHIKV menginduksi apoptosis melalui jalur caspase-9 eksternal. Menanggapi CHIKV, sel mikroglial menghasilkan sitokin dan molekul pro-apoptosis termasuk IL-12, IFN-α, dan TNF-α
