Alloréactivité, transplantation et mécanismes cellulaires du rejet immunologique
Alloreconnaissance
= ensemble des méca qui permettent au système immunitaire d'un individu de reconnaître comme "étranger" des mol provenant d'un individu de même espèce mais génétiquement différent
Mol reconnue = Alloantigène → CMH, Ag mineur et Ag du système ABO
RI allogénique : réponses délétère pour greffe d'organe (HVG) et greffe CSH (HVG et GVH)
Greffe/transplantation
Greffe syngénique : entre 2 individus génétiquement identique = jumeaux monozygotes
Greffe allogénique entre 2 individus génétiquement différents
Xénogreffe : individus d'espèces différentes
Organes : coeur, poumons, foie et rein (maj)
Greffe CSH périphérique : en cas de cancer hématologique avec ttt myéloablatif (destruction SI) → effet anti tumoral → LTc du donneur détruits cell tumorales résiduelles du receveur → reconstitution hématopoiétique
Obstacles transplantations : contexte allogénique
Réponse allogénique entraîne rejet de greffe il faut donc utiliser immunosup
HLA
Polymorphisme chaîne alpha de HLA I et polymorphisme chaîne beta 1 de HLA II
Fonction : présentation Ag (peptide) avec sillon fermé pour I et sillon ouvert pour II avec affinités différentes des Ag donc RI différente
Exp° ubiquitaire de HLA I sauf par cellules du sang
CPA : LB, macro et cD
Rôle dans réponse allogénique lorsque source d'Ag est un alloAg
Réponse allogénique
Culture cellulaire : PBMC + Ag soluble → prolif (corrélée avec spécificité) → mesure par numération, T tritiée (T H3) et dilution au CFSE
Réaction lymphocytaire mixte = MLR : PBMC receveur + PBMC donneur irradié → prolif +++
Alloreconnaissance des Ag d'un donneur par lymphocytes du receveur : 2 méca
Reco indirecte = reco conventionnelle : CPA du receveur peuvent endocyter Ag du donneur, les dissocier en peptide et le présenter via HLA du receveur
Re directe
LT receveur vont agir avec HLA du donneur, LT vont reconnaître +/- le peptide comme différent car normalement reco Ag présenté par notre propre HLA ↔ imprévu
→ TCR possède une certaine réactivité croisée = cross-réactivité
→ HLA donneur suffisamment proche pour présenter peptide : interaction dans espace, orientation ...
→ 1-10 %
Déroulement : mise à part l'étape de présentation, le reste de la réponse reste classique
M-e-p
1) CPA donneur vont rapidement migrer dans OL du receveur
2) Act° CPA : par la chirurgie en elle même car inflam° ainsi que ischémie provoquent lésions → DAMP (signaux de danger endogènes) dont le R est le TCR
3) Act° LT via les 3 signaux antigénique, costrimulateur et prod ck
• TCR → Ras → Erk → AP1
• TCR → PKC →→ NFkB
• TCR → Ca2+ → NFAT
→ cibles des immunosup
• Prolif
→ bloqué en bloquant IL-2 et son R
Fonctions effectrices
LTc, LTh, macro : peuvent être bloqués
LB mais + compliqué, via Ac : néfaste pour cell endoth du greffon
Complément, ADCC : délétère pour greffon
LT folliculaire = T FH et réponse Ac
immunisation Ag paternel pendant grossesse OU quand transfert de sang OU greffe (donc + il y a de greffes + c'est compliqué d'en réussir d'autres)
T FH vont stimuler LB → dif° plasmocytes → Ac → act° complément C3a et C5a (pro inflam.) ainsi que complément d'attaque membranaire (forme trou)
Cinétique RA
Alloreco directe très forte puis diminution car il n'y a plus de CPA de donneur. a long terme, alloreco indirecte, délétère qui va générer Ac
Prod alloAc : rôle de T helper activés par voie indirecte → LB reco HLA mais a bseoin de T FH pour mieux reconnaître → indirecte donc LB receveur présente au LT receveur OU LB reco Ag du donneur et LT peut reco HLA donneur et stimuler LB sans qu'il y ait de contact
RAG 2 -/- : abs ré arrangment gènes donc avbs LT et LB donc abs rejet
Différents types de rejets et dysfonctions
Rejet suraigu
Rôles des cellules régulatrices dans la prévention du rejet
Induire tolérance pour bloquer RA sans utiliser immunosup
Qq heures après la greffe
Présence Ac anti HLA ou ABO préformés
Fixation Ac sur endoth du greffon → thrombose des vaissaux
Origine des Ac : grossesses, greffes antérieures et/ou transfusion
Prévention dans laboratoire d'histocompatibilité : recherche Ac anti HLA chez receveur ; epreuve de compatibilité tissulaire (cross-match) in vitro → serum du receveur + cellules du donneurs et si résultat positif = contre indication à la greffe
Rejet aigu
1 semaine après la greffe
RA primaire (individu naïf)
Insuffisance fonctionnelle de l'organe
Sous dosage des immunosup
Diagnostic par immunohistochimie sur biopsie
De type cellulaire (infiltrat T, NK, macro au niv du parenchyme) ou humorale (infiltrat réduit avec Ac anti HLA spé du donneur et dépôt de C4d aux niv des capillaires)
Dysfonction chronique du greffon
Déroulement : mois-années
Méca exacts mal identifiés : fct immunologiques (réponse cellulaire et humorale) et non immunologiques par ex toxicité des immunosup
Inflam° chronique par CD4+ et macro, réponse humorale chronique, changement au niv des vaisseaux (fibrose muscles vasculaires lisses et occlusion des vaisseaux)
Treg pour inhiber LTc et autres effecteurs, rendre cD tolérogénique (...) → abs rejet chez animaux → possibilité de modif° génétiques
Breg : décrits chez patients tolérants opérationnels → abs immunosupp et conserve tout de même greffon
Cell myéloïde suppressives : anti inflam. qu'on retrouve sur site
Cellules stromales mésenchymateuses : de la m-o, multipotente avec proprio anti inflam. → prévention rejet chez modèles murins pour greffe ilot de Langerhans et greffe du coeur