Alloréactivité, transplantation et mécanismes cellulaires du rejet immunologique

Alloreconnaissance

= ensemble des méca qui permettent au système immunitaire d'un individu de reconnaître comme "étranger" des mol provenant d'un individu de même espèce mais génétiquement différent

Mol reconnue = Alloantigène → CMH, Ag mineur et Ag du système ABO

RI allogénique : réponses délétère pour greffe d'organe (HVG) et greffe CSH (HVG et GVH)

Greffe/transplantation

Greffe syngénique : entre 2 individus génétiquement identique = jumeaux monozygotes

Greffe allogénique entre 2 individus génétiquement différents

Xénogreffe : individus d'espèces différentes

Organes : coeur, poumons, foie et rein (maj)

Greffe CSH périphérique : en cas de cancer hématologique avec ttt myéloablatif (destruction SI) → effet anti tumoral → LTc du donneur détruits cell tumorales résiduelles du receveur → reconstitution hématopoiétique

Obstacles transplantations : contexte allogénique

Réponse allogénique entraîne rejet de greffe il faut donc utiliser immunosup

HLA

Polymorphisme chaîne alpha de HLA I et polymorphisme chaîne beta 1 de HLA II

Fonction : présentation Ag (peptide) avec sillon fermé pour I et sillon ouvert pour II avec affinités différentes des Ag donc RI différente

Exp° ubiquitaire de HLA I sauf par cellules du sang

CPA : LB, macro et cD

Rôle dans réponse allogénique lorsque source d'Ag est un alloAg

Réponse allogénique

Culture cellulaire : PBMC + Ag soluble → prolif (corrélée avec spécificité) → mesure par numération, T tritiée (T H3) et dilution au CFSE

Réaction lymphocytaire mixte = MLR : PBMC receveur + PBMC donneur irradié → prolif +++

Alloreconnaissance des Ag d'un donneur par lymphocytes du receveur : 2 méca

Reco indirecte = reco conventionnelle : CPA du receveur peuvent endocyter Ag du donneur, les dissocier en peptide et le présenter via HLA du receveur

Re directe

LT receveur vont agir avec HLA du donneur, LT vont reconnaître +/- le peptide comme différent car normalement reco Ag présenté par notre propre HLA ↔ imprévu

→ TCR possède une certaine réactivité croisée = cross-réactivité

→ HLA donneur suffisamment proche pour présenter peptide : interaction dans espace, orientation ...

→ 1-10 %

Déroulement : mise à part l'étape de présentation, le reste de la réponse reste classique

M-e-p

1) CPA donneur vont rapidement migrer dans OL du receveur

2) Act° CPA : par la chirurgie en elle même car inflam° ainsi que ischémie provoquent lésions → DAMP (signaux de danger endogènes) dont le R est le TCR

3) Act° LT via les 3 signaux antigénique, costrimulateur et prod ck
• TCR → Ras → Erk → AP1
• TCR → PKC →→ NFkB
• TCR → Ca2+ → NFAT
→ cibles des immunosup
• Prolif
→ bloqué en bloquant IL-2 et son R

Fonctions effectrices

LTc, LTh, macro : peuvent être bloqués

LB mais + compliqué, via Ac : néfaste pour cell endoth du greffon

Complément, ADCC : délétère pour greffon

LT folliculaire = T FH et réponse Ac

immunisation Ag paternel pendant grossesse OU quand transfert de sang OU greffe (donc + il y a de greffes + c'est compliqué d'en réussir d'autres)

T FH vont stimuler LB → dif° plasmocytes → Ac → act° complément C3a et C5a (pro inflam.) ainsi que complément d'attaque membranaire (forme trou)

Cinétique RA

Alloreco directe très forte puis diminution car il n'y a plus de CPA de donneur. a long terme, alloreco indirecte, délétère qui va générer Ac

Prod alloAc : rôle de T helper activés par voie indirecte → LB reco HLA mais a bseoin de T FH pour mieux reconnaître → indirecte donc LB receveur présente au LT receveur OU LB reco Ag du donneur et LT peut reco HLA donneur et stimuler LB sans qu'il y ait de contact

RAG 2 -/- : abs ré arrangment gènes donc avbs LT et LB donc abs rejet

Différents types de rejets et dysfonctions

Rejet suraigu

Rôles des cellules régulatrices dans la prévention du rejet

Induire tolérance pour bloquer RA sans utiliser immunosup

Qq heures après la greffe

Présence Ac anti HLA ou ABO préformés

Fixation Ac sur endoth du greffon → thrombose des vaissaux

Origine des Ac : grossesses, greffes antérieures et/ou transfusion

Prévention dans laboratoire d'histocompatibilité : recherche Ac anti HLA chez receveur ; epreuve de compatibilité tissulaire (cross-match) in vitro → serum du receveur + cellules du donneurs et si résultat positif = contre indication à la greffe

Rejet aigu

1 semaine après la greffe

RA primaire (individu naïf)

Insuffisance fonctionnelle de l'organe

Sous dosage des immunosup

Diagnostic par immunohistochimie sur biopsie

De type cellulaire (infiltrat T, NK, macro au niv du parenchyme) ou humorale (infiltrat réduit avec Ac anti HLA spé du donneur et dépôt de C4d aux niv des capillaires)

Dysfonction chronique du greffon

Déroulement : mois-années

Méca exacts mal identifiés : fct immunologiques (réponse cellulaire et humorale) et non immunologiques par ex toxicité des immunosup

Inflam° chronique par CD4+ et macro, réponse humorale chronique, changement au niv des vaisseaux (fibrose muscles vasculaires lisses et occlusion des vaisseaux)

Treg pour inhiber LTc et autres effecteurs, rendre cD tolérogénique (...) → abs rejet chez animaux → possibilité de modif° génétiques

Breg : décrits chez patients tolérants opérationnels → abs immunosupp et conserve tout de même greffon

Cell myéloïde suppressives : anti inflam. qu'on retrouve sur site

Cellules stromales mésenchymateuses : de la m-o, multipotente avec proprio anti inflam. → prévention rejet chez modèles murins pour greffe ilot de Langerhans et greffe du coeur