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Défis et succès de l'immunothérapie dans la lutte contre le cancer -…
Défis et succès de l'immunothérapie dans la lutte contre le cancer
Evolution recherche immunothérapie
Résultats cliniques sur pour vaccins contre cancer, thérapies avec cellules T et Ac qui stimulent l'activité des LT
I.A. contribue à bénéfices à long terme des thérapies anti cancéreuses comme chmio et radiother
→ lié à prod de LT reconnaissant Ag spé de la tumeur
Identification des antigènes tumoraux
Ag à haute spécificité tumorale
Mutation pour la plupart des tumeurs
Déméthylation pour bcp de tumeurs (pour cellule normale, soit pas de prot soit pas présentée par CMH)
Ag à basse spécificité tumorale
Exp° spé du tissu (ex mélanome)
Surexp° pour qq tumeurs
Surexp° PD-L1 dans mélanome : coloca avec lymphocytes intra tumoraux pour les inhiber → crée bouclier contre des attaques immunitaires → bloque RI en inhibant I.A → solution : bloquer PD-L1
Immunosurveillance/Immunoediting
Règle des 3 E : élimination, équilibre et évasion → immunoediting du cancer
Elimination : suppression tumeur par l'I.I et I.A.
Equilibre : dormance et editing de la tumeur
Evasion : échappement de l'immunité et promotion de la croissance tumorale
Fardeau génétique = mutation défavorable
Elevée dans cas de cancer, notamment dû à instabilité microsatellitaire résultant à erreur de réparation
Charge mutationnelle élevée dans cancer colorectal qui est résistant au blocage de PD-1 → prédiction de la réponse possible
Création de néo-antigène, possiblement reconnaissable par cellules T
Mais n'indique pas forcément réponse à anti-PD1 → signature transcriptionnelle est liée à la résistance innée anti-PD1 =
IPRES
→ sous ensemble transcriptomique pour différents types de cancers avancés
Immunother : inhibiteurs de checkpoint VS costimulation
Blocage de molécules inhibitrices par Ac ce qui permet la bonne activation et fonction des LT
Activation molécules stimulatrice par Ac entraînant act° et bonne fonction LT
Stratégies ciblage néo-Ag du patient
Identifier néoAg pour créer vaccin : ARN, ADN ou peptide + adjuvant + inhibiteur checkpoint
Identifier néoAg et induire ou expandre cellules T spé du néoAg + inhibiteur checkpoint
Contexte immunitaire (contexture) du microenvironnement tumorale
Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO) médie voie Kynurenine de la dégradation du tryptophane → suppression T effecteurs et entraîne Treg → échappement tumoral
Métabolisme L-arginine dans cellules myéloïdes contrôle fonctions LT → selon contexte empêche prolif ou entraîne apoptose des LT
Compétition des nutriments entre cell tumorales et cellules T
Principaux traitements dispo
Vaccin et transfert adoptif de cellules immunitaires
Thérapies basées sur Ac
CAR T
= R antigénique chimérique
Permet aux cellules immunitaires de reconnaître et cibler prot de la surface des cell tumorales
Lymphocytes de patients prélevés puis génétiquement modifiés avec un R CAR spé d'un Ag des cellules tumorales → ré intro
1e, 2e et 3e génération : 1, 2 ou 3 domaines intra cell
Principaux points de ctrl immunitaire et costimulation
Ex virus herpes oncolytique : Talimogene Laherparepvec augmente réponse durable chez patients avec mélanome avancé
Ex chimio : stimulation de CD40 convertit tumeur "froide" (insensible à SI) et possibilité d'infiltration de cellules T pour détruire cell tumorales avec réponse durable
Voies complémentaires
CD40 : stimulation LTc et helper via cD & reprogramme cell myéloïdes dans µenv tumorale
OX40 : stimulation directe de cellules T helper & neutralise cellules T suppressives
4-1BB : stimulation directes de LTc