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Immunointervention en transplantation - Coggle Diagram
Immunointervention en transplantation
Signal 2
Signal TCR sans co-signal (ck IL1, 6, signaux mb) = anergie → pas de prolif ni de ck, pas de réponse à 2e stimulation
Compenser anergie : IL-2 ou act° de CD28 qui produit IL-2 en utilisant B7.1-2 transfecté
Réaction lymphocytaire mixte (MLR)
: PBMC receveur + PBMC irradié du donneur = prolif +++ → réponse allogénique
Costimulation : ce n'est pas un signal provenant d'un co-R ou d'une mol d'adhésion mais de CD28
CD28
Domaines SH2 et SH3 recrutent PI3K pour act° MAPK ce qui augmente prod IL2
Exp° constitutive sur CD4+ et 50% des CD8+
Augmentée par act° puis down régulée
Ligands
B7.1 =
CD80
Homologie structurale avec B7.2.
Exp° + tardive par act° (IFNg)
B7.2 =
CD86
Exp° constitutive sur certaines CPA mono dendritique
Augmentation rapide par act° sur les CPA
→ exp° inhibée par IL-10 et augmentée par CD40
CD86/CD28 vs CD80/CTLA4 car CTLA4 est comme un anti B7 (réponse secondaire allogénique)
Effets de son activation
Up régulation IL-2/IL-2R et prolif
Entrée en cycle cellulaire : transition G1-S
Signal anti apoptotique via IL2-4 et Bcl-xl
Induction Th2 résultant de la costimulation + signal TCR (abs CD28 amène à dif° en Th1 favorisé par CTLA4)
Induction nTreg CD4+ CD25+ FoxP3+ et homéostasie des iTreg (Bcl-xl, IL-2)
Abs CD28 : diminution de la réponse aux Ag protéique, parasite, certains virus ; diminution centre germinatif et réponse Ac ; rejet greffe et maladies auto immunes ; diminution fonction Treg (maladie auto immune)
CD40/CD40L
CD40 : famille TNF-R, exprimé sur B ce qui va les activer → prolif, dif° (+ rôle CPA), commutation isotypique
CD40L
Exprimée sur cellules T CD4+ activées
ex
gp139
, famille TNF type II
Exp° aussi sur d'autres types cell : mastocytes/eosin, monocytes, plaquettes
Exp° précoce (minutes) sans synthèse de prot puis tardive (1h-8h) avec synth de ARNm CD28 dep
Effets bio
Act° B
Act° CPA permettant act° T → anti apoptotique et sécretion de CK IL-1-6, TNF, IL-8, MIPa, IL-12/IL-10
Act° méca effecteurs : macro, LTc, helper
Effets en aval : prolif et dif° B, Ig class switch, CD80/86 et autres act costimulatrices
Abs CD40L : pas de réponse mémoire CD8
ICOS = Inducible T-cell COstimulator
Ig like
Exp°
Sur cellules T CD4+ folliculaires helper dans centre germinatif (++) dép de TCR+CD28
Sur T activés circulants (dép de CD4/8), Th2 et IEL (intestin)
Persiste sur T mémoire et Th2
L : B7-H2 et ICOS-L → constitutive B naïf, mono/macro et cD / régulation variable (TNF vs IFNg) selon type cell
Effets
Augmente prolif, IL-4, 5 et 10, IFNg et TNFa
Upregule CD40L → augmentation help B
Dev et fonction des Treg et Il-10
Abs
Diminution Th1, Th17
Peu d'effet de LTc et rejet greffe
Diminution fonction Treg et IL-10
Blocage ICOS/ICOS L améliore inflam° dans modèles murins d'autoimmunité
Signal 1
Synapse immunologique
Orga facilite mobilisation des différents acteurs ncssaires
Costimulation négative → rég°
CTLA-4
Animaux CTLA-4 -/- : hypertrophie des gg et act° spontanée et prolif des T (TCR et CD28 dep)
Exp° précose possible à partir d'un stock intra cell
CTLA-4 -/- : dif° Th2
Mode d'action
Compétition pour L
Inhibition par signal intra cell → après phospho de Tyr et dephospho TCR
TGF
Signalisation reverse : lie B7 de CPA → signa intra cell avec IDO et IFNg → act° enzyme qui métabolise Tryptophane donc plus dispo → toxique pour LT → apoptose
Diminution exp° B7 par transendocytose/capture (combinaison entre endocytose et exocytose)
PD-1
(Programmed death-ligand)
Exp° : T ou B mono, cellules myeloïdes actives, iTreg
Motifs ITIM pour recruter phosphatase SHP2
L
PD-L1 (B7H1)
: peu sur CPA, B et cD mais augmentation après act°. Inductible par IFNg dans tissu non lymphoïde (dont placenta et tumeur)
PD-L2 (B7DC)
: exp° sur macro, cD, amstocytes et B. Induit par ck (plutôt Th2)
Inhibition signal : pas d'effet direct sur mortalité : inhib° prolif (sortie cycle cell) & diminution Bcl-xl (qui est anti apopose) ; inhib° prod ck IFNg/IL-2 et augmentation IL-10 ; inhib° signal PD-L1 = pas de rejet de greffe
PD1 -/- : autoimmunité → arthrite, glomérulonéphrite, lupus → rôle dans tolérance périphérique dans les tissus
Modes d'action
Signa reverse
Inhibition de la signa du R de l'Ag (CD28) via SHP-2
Interactions entre PD-L1 et B7-1
Famille B7
Autres mil costimulatrices : famille L B7 et LAG3 (homologue CD4/ L CMH II)
Signal 3 : ck immunomodulatrice IL-2
Produites par T activés
Sur T auto et paracrine : FC +++ des T pour survie ; importance pour AICD ; induction Treg
IL-2 -/- : colite inflammatoire +++ mais pas déficit important
Sur NK : prolif et cytotox
Sur B en synergie : prolif et synthèse Ig
Sur mono : augmentation act cytotox
IL-2 et son R
Exp° IL-2Ra et b sur lymphocytes et monocytes → induits par stimulation Ag ou mitogène
IL-2Rg sur CD4+, CD8+, B, NK, mono, PN et autres cell hématop
Beta/gamma : monocytes, NK et T au repos
IL-2Rg seul : pas de fixation de IL-2 car affinité trop basse
Voies MAPK, PI3K, Stat → croissance, survie, régulation trans°, dif° effecteurs
Immunosuppression
2 objectifs : prévenir dév d'une RI pour rejet de greffe et contrôler son dév & supprimer RI lor d'une maladie auto immune ou contrôler sa persistance
Les + anciennes strat : corticoïdes, agents cytotox et anti prolifératifs, sérum anti lymphocytaire → efficaces avec forme améliorée auj
2 types de mol : pharmacologique ou bioréactifs (Ac poly ou mono + prot recombinante)
Ac mono VS poly
Poly
Différents épitopes → isolation sérum en immunisant animaux → antisérum polyclonal → enrichir au mieux et avoir stock homogène
Mono
Isolation cell de la rate → plasma avec diff épitopes mélangé ajouté à cell de myélome → hybridation → hybridome → sélection des épitopes d'intérêts → clones pour prod° d'un Ig
Mode d'action
Déplétion : act° des prot du complément par fixation de C1q & opsonisation par fix° sur dif R Fc (phagocytose par macro ou neutrophile et act° NK)
Inhibition : neutralisation par fixation directe → bloque le ligand ou lie R ce qui perturbe transduction du signal et provoque une internalisation conduisant à réduction de la densité des R
Agents déplétants (immunosup)
Sérum lymphocytaire : de cheval, lapin en ttt d'induction court
OKT3 : spé des T, anti CD3 (signal 1)
AcMo CD52 : spé des T, B, mono (en éval°)
CD20 : cible pré B et B mais pas plasmo
Anti IL-2R : Ac bloquants, non déplétants, modulation ou inhibition → échappement possible, lien avecTreg, extension aux patho auto-immune
Blocage act° T (signal 2)
