Les différentes voies moléculaires conduisant à l'activation des cellules de l'immunité innée et l'inflammation

Intro

Cellules de l'immunité innée

Senseurs de l'immunité innée : les PRR

Phase d'initiation : PAMP (exogènes) et DAMP (endogène) → effecteurs primaires

Phase d'amplif° : mobilisation et act° d'effecteurs secondaires

Les 5 signes cliniques de la réponse inflammatoire : rougeur, tumeur, chaleur, douleur et perte de fonction

Intervention via facteurs produits et mol d'adhésion exprimées

Tissu : mastocytes, macro, cD → activées au travers des récepteurs PRR (de DAMP et PAMP) → libération médiateurs de l'inflammation → recrutement cellules circulantes, élimination pathogène, réparation lésions.

PRR : membranaire et cytoplasmique → act° médiateurs inflammatoires via FT : histamine, ck inflammatoires, chimiokines, dérivés lipidiques → act° cell endoth et initiation phase vasculaire

• CK

IL-1 beta : prod pro-IL-1-beta dans la cell → act° inflammasome qui libère IL-1-beta et act° caspase (= plateforme moléculaire formée de l'auto assemblage de NLR + ASC + pro caspase 1

(+) IL-18, IL-33

→ R appartiennent à la famille des PRR : semblables

• CK pro inflammatoire de 2nde vague

(+) IL-6, TNF

IL-12/18 : prod IFNg par LNKT

IL-8 : chimiokines qui va attirer cell grâce à gradient

→ inflammation → mobilisation cell hématopoiétique : granulocytes, macro

• Chimiokines : c-chimiokines (1 SS), c-c chimiokines (2 SS), c-x-c chimiokines (2 SS avec x entre) → vont guider cell vers tissus

• Protéases : remodelage tissulaire par MEC, initie ou stimule prolif fb (...), important dans cancer pour form° métastases

Recrutement cellulaire : arrêt puis diapedese de cell immunitaire

Recrutement neutrophile : 1e sur site ; génération en 5jr ; temps de vie 2jr ; peuvent causer mut° ADN par radicaux libres ; bénéfique pour inflammation mais prod° enzymes (granules)

1) Rolling avec R d'adhésion avec affinité faible (roule sur paroi des vaisseaux sanguins) 2) Act° : changement de conform° des R membranaires pour forte affinité 3) Arrêt cellules 4) Diapedese

→ phase vasculaire → phase cellulaire

Recrutement macro : 2nd sur site ; monocytes survie 24h et si va dans tissu devient macro avec survie de 2-4 mois ; différents process : act° complément, dégat tissu et pathogène, fibrose a travers TGFb, FGF et PDGF, angio, macro asso aux tumeurs = MDSC

autres cellules : plaquettes, fb, eosinophile, basophile/mastocytes, lymphocytes, histamine/prostaglandine → blocage de ces médiateurs = anti inflammatoires

Phase d'amplif

Réponse inflammatoire aigüe locale

Réponse inflammatoire chronique : maladie auto inflammatoire rares et monogénique, maladie auto inflammatoires polygénique, maladie mixte, maladie auto immune "classique" et polygénique, maladie auto immune monogénique

IL-1/6, TNFa → Hypothalamus → Prostaglandine et autre → fièvre, somnolence, anorexie, diminution mobilité, diminution repro

IL-1/6, TNFa
LIF, OSM → foie

NRJ

prot : CRP, SAA fibrinogène, prot de liaison au mannose, composant du complément

IL-1, TNFa → m-o → leucocytose

TLR

Hétéro ou monodimère

Détection motif moléculaire asso aux patho

Loca mb endosome ou mb cell → internalisation bactérie, virus (...)

Act° NFkB normalement dans cyt → phospho dégrade IkB par protéasome

AP1 : stimule NFkB mais aussi exp° de d'autres gènes de l'inflammation

NOD1/2

Senseurs cytoplasmiques : sentent peptidoglycanes de bactérie et PAMP intracell

Prot cyto exprimée par certaines cellules immunitaires ou non

Domaine LRR = Leucine Rich Region → senseur moléculaire

NOD1 : reco D-Glu-mesoDAP (bactérie Gram -)

NOD2 : reco muranyldipeptide (bactérie Gram + et Gram -)

Participe à prod ck pro inflammatoires, voie complémentaire de la voie de l'inflammasome qui comprend aussi voie NLR

NLR = NOD-like receptor

Participe à l'inflam° de l'inflammasome → act° caspase 1 → maturation IL-1 beta et IL-18 & mort cellulaire par pyroptose

Caspase 1 : n'induit pas apoptose, c'est une caspase inflammatoire (comme 5 et 11)

Différent inflammasome mais tjrs avec prot adaptatrice ASC qui recrute domaine caspase de pro caspase 1 (parfois avec recrutement CARD)

Modèle d'act° de NLR P3

par déstabilisation lysosomale : 1) PAMP/DAMP dans phagolysosome 2) cathepsin B dans lysosome libérée pour participer à form° inflammasomme

par efflux de K+ : canal ouvert forme pore asso avec prot → efflux modifie confo NLR P3 ce qui l'active

par ROS : conduit à modif post trad de prot cytoplasmique qui vont se fixer sur NLR P3 et l'activer

via ADN mitochondriale oxydé par les ROS

Vaccin : au début sel d'alu utilisé comme seul adjuvant sans qu'on sache le méca d'action → auj on sait que les sels activent NLR P3

Patho asso à NLR P3

Syndromes inflammatoires où voie s'active spontanément en abs de L ou faible présence et donne réaction exagérée → utilisation antagoniste IL-1 R pour inhiber inflam°

Cristaux ac urique qui vont crever au niv de l'articulation → inflammation → goutte

Athérosclérose : remodelage vasculaire, recrutement cell immunitaires → augmentent plaque d'atherome

Diabète 2 : polypeptide comme prions vont s'agglomérer et activer voie

Il existe inflammasome sans NLR → AIM 2 : transcription de R AIM2 suite à signa de IFN type 1 → act° inflammasome par ADN bactérien

Inflammasome NLR C4 : activé suite à délétion dans cytosol de composant bactérien comme flagelline ou T3SS. Elimination patho ncssite recrutement prot NAIP et sécrétion ck pro inflam IL-1 beta et IL-18 (si capsase 1 est recrutée) et/ou pyroptose des cell infectées

Spécificité des inflammasomes : chacun ont leurs propres activateurs bactériens ou viraux mais aussi PAMP, DAMP, cristaux, irradiations (...) pour NLR P3 qui à la plus grande hétérogénéité d'activateurs et aussi caractérisé par ses méca d'act° complexes

CLR = C-type Lectin Receptor

R membranaire sensible aux sucres (mannose, aglycane, fucose)

Participe à phagocyter patho et produire ck pro inflamm (ex IL-6)

Act° voie NFkB → coop moléculaire CLR/TLR

Perspective : vaccin pour apporter I.A.

Senseurs des ac nucléiques

ARN cytosolique : : RIG-I et MDA5 → rôle complémentaire

ADN cytosolique : cGAS/STING et AIM2 → ADN cyto db active cGAS stimulant prod cGAMP à partir d'ATP et GTP → cGAMP se lie à STING et induit son changement de conformation permettant recrutement de TBK1 et IKK → ces 2 kinases phospho respectivement IRF3 et IkBa → libération NFkB qui va entrer dans noyau avec P-IRF3 pour induire exp° IFN-I et ck

RIG-I like receptor = RLR

cGAS reco ADN microbien mais aussi celui de l'hote dans cytosol suite à un stress, il va être considéré comme un DAMP ce qui peut être à l'origine de maladies auto immunes

Caspases, inflammasomes et mort cellulaire

Mort cellulaire immunogénique = mort cellulaire programmée conduisant à stimulation de RI, physiologiquement impliquée dans lutte contre patho (virus, bactérie) → pyroptose et necroptose

Pytoptose

Apoptose

Nécroptose dep de MLKL

Act° caspase 3 et 7, fragmentation ADN, condensation nucléaire, clivage PARP1

Gonflement du cytosol et mb, formation de vésicules, rupture mb

Libération de contenants intra cell : IL-18, IL-1 beta, HMGB1

Dép de Gasdermine D (GSDMD) pour sortie DAMP et entrée eau

Préservation mb mais formation corps apoptotique

Caspase 8 inactive → complexe RIPK1/3-P = nécrosome → phospho trimère MLKL → sortie DAMP + entrée eau qui provoque rupture de la mb → Nécroptose

Act° caspase 3 et 7, fragmentation ADN, condensation nucléaire et clivage PARP1

Immunité anti tumorale potentielle avec act° de cette voie → GST