Les différentes voies moléculaires conduisant à l'activation des cellules de l'immunité innée et l'inflammation
Intro
Cellules de l'immunité innée
Senseurs de l'immunité innée : les PRR
Phase d'initiation : PAMP (exogènes) et DAMP (endogène) → effecteurs primaires
Phase d'amplif° : mobilisation et act° d'effecteurs secondaires
Les 5 signes cliniques de la réponse inflammatoire : rougeur, tumeur, chaleur, douleur et perte de fonction
Intervention via facteurs produits et mol d'adhésion exprimées
Tissu : mastocytes, macro, cD → activées au travers des récepteurs PRR (de DAMP et PAMP) → libération médiateurs de l'inflammation → recrutement cellules circulantes, élimination pathogène, réparation lésions.
PRR : membranaire et cytoplasmique → act° médiateurs inflammatoires via FT : histamine, ck inflammatoires, chimiokines, dérivés lipidiques → act° cell endoth et initiation phase vasculaire
• CK
IL-1 beta : prod pro-IL-1-beta dans la cell → act° inflammasome qui libère IL-1-beta et act° caspase (= plateforme moléculaire formée de l'auto assemblage de NLR + ASC + pro caspase 1
(+) IL-18, IL-33
→ R appartiennent à la famille des PRR : semblables
• CK pro inflammatoire de 2nde vague
(+) IL-6, TNF
IL-12/18 : prod IFNg par LNKT
IL-8 : chimiokines qui va attirer cell grâce à gradient
→ inflammation → mobilisation cell hématopoiétique : granulocytes, macro
• Chimiokines : c-chimiokines (1 SS), c-c chimiokines (2 SS), c-x-c chimiokines (2 SS avec x entre) → vont guider cell vers tissus
• Protéases : remodelage tissulaire par MEC, initie ou stimule prolif fb (...), important dans cancer pour form° métastases
Recrutement cellulaire : arrêt puis diapedese de cell immunitaire
Recrutement neutrophile : 1e sur site ; génération en 5jr ; temps de vie 2jr ; peuvent causer mut° ADN par radicaux libres ; bénéfique pour inflammation mais prod° enzymes (granules)
1) Rolling avec R d'adhésion avec affinité faible (roule sur paroi des vaisseaux sanguins) 2) Act° : changement de conform° des R membranaires pour forte affinité 3) Arrêt cellules 4) Diapedese
→ phase vasculaire → phase cellulaire
Recrutement macro : 2nd sur site ; monocytes survie 24h et si va dans tissu devient macro avec survie de 2-4 mois ; différents process : act° complément, dégat tissu et pathogène, fibrose a travers TGFb, FGF et PDGF, angio, macro asso aux tumeurs = MDSC
autres cellules : plaquettes, fb, eosinophile, basophile/mastocytes, lymphocytes, histamine/prostaglandine → blocage de ces médiateurs = anti inflammatoires
Phase d'amplif
Réponse inflammatoire aigüe locale
Réponse inflammatoire chronique : maladie auto inflammatoire rares et monogénique, maladie auto inflammatoires polygénique, maladie mixte, maladie auto immune "classique" et polygénique, maladie auto immune monogénique
IL-1/6, TNFa → Hypothalamus → Prostaglandine et autre → fièvre, somnolence, anorexie, diminution mobilité, diminution repro
IL-1/6, TNFa
LIF, OSM → foie
NRJ
prot : CRP, SAA fibrinogène, prot de liaison au mannose, composant du complément
IL-1, TNFa → m-o → leucocytose
TLR
Hétéro ou monodimère
Détection motif moléculaire asso aux patho
Loca mb endosome ou mb cell → internalisation bactérie, virus (...)
Act° NFkB normalement dans cyt → phospho dégrade IkB par protéasome
AP1 : stimule NFkB mais aussi exp° de d'autres gènes de l'inflammation
NOD1/2
Senseurs cytoplasmiques : sentent peptidoglycanes de bactérie et PAMP intracell
Prot cyto exprimée par certaines cellules immunitaires ou non
Domaine LRR = Leucine Rich Region → senseur moléculaire
NOD1 : reco D-Glu-mesoDAP (bactérie Gram -)
NOD2 : reco muranyldipeptide (bactérie Gram + et Gram -)
Participe à prod ck pro inflammatoires, voie complémentaire de la voie de l'inflammasome qui comprend aussi voie NLR
NLR = NOD-like receptor
Participe à l'inflam° de l'inflammasome → act° caspase 1 → maturation IL-1 beta et IL-18 & mort cellulaire par pyroptose
Caspase 1 : n'induit pas apoptose, c'est une caspase inflammatoire (comme 5 et 11)
Différent inflammasome mais tjrs avec prot adaptatrice ASC qui recrute domaine caspase de pro caspase 1 (parfois avec recrutement CARD)
Modèle d'act° de NLR P3
par déstabilisation lysosomale : 1) PAMP/DAMP dans phagolysosome 2) cathepsin B dans lysosome libérée pour participer à form° inflammasomme
par efflux de K+ : canal ouvert forme pore asso avec prot → efflux modifie confo NLR P3 ce qui l'active
par ROS : conduit à modif post trad de prot cytoplasmique qui vont se fixer sur NLR P3 et l'activer
via ADN mitochondriale oxydé par les ROS
Vaccin : au début sel d'alu utilisé comme seul adjuvant sans qu'on sache le méca d'action → auj on sait que les sels activent NLR P3
Patho asso à NLR P3
Syndromes inflammatoires où voie s'active spontanément en abs de L ou faible présence et donne réaction exagérée → utilisation antagoniste IL-1 R pour inhiber inflam°
Cristaux ac urique qui vont crever au niv de l'articulation → inflammation → goutte
Athérosclérose : remodelage vasculaire, recrutement cell immunitaires → augmentent plaque d'atherome
Diabète 2 : polypeptide comme prions vont s'agglomérer et activer voie
Il existe inflammasome sans NLR → AIM 2 : transcription de R AIM2 suite à signa de IFN type 1 → act° inflammasome par ADN bactérien
Inflammasome NLR C4 : activé suite à délétion dans cytosol de composant bactérien comme flagelline ou T3SS. Elimination patho ncssite recrutement prot NAIP et sécrétion ck pro inflam IL-1 beta et IL-18 (si capsase 1 est recrutée) et/ou pyroptose des cell infectées
Spécificité des inflammasomes : chacun ont leurs propres activateurs bactériens ou viraux mais aussi PAMP, DAMP, cristaux, irradiations (...) pour NLR P3 qui à la plus grande hétérogénéité d'activateurs et aussi caractérisé par ses méca d'act° complexes
CLR = C-type Lectin Receptor
R membranaire sensible aux sucres (mannose, aglycane, fucose)
Participe à phagocyter patho et produire ck pro inflamm (ex IL-6)
Act° voie NFkB → coop moléculaire CLR/TLR
Perspective : vaccin pour apporter I.A.
Senseurs des ac nucléiques
ARN cytosolique : : RIG-I et MDA5 → rôle complémentaire
ADN cytosolique : cGAS/STING et AIM2 → ADN cyto db active cGAS stimulant prod cGAMP à partir d'ATP et GTP → cGAMP se lie à STING et induit son changement de conformation permettant recrutement de TBK1 et IKK → ces 2 kinases phospho respectivement IRF3 et IkBa → libération NFkB qui va entrer dans noyau avec P-IRF3 pour induire exp° IFN-I et ck
RIG-I like receptor = RLR
cGAS reco ADN microbien mais aussi celui de l'hote dans cytosol suite à un stress, il va être considéré comme un DAMP ce qui peut être à l'origine de maladies auto immunes
Caspases, inflammasomes et mort cellulaire
Mort cellulaire immunogénique = mort cellulaire programmée conduisant à stimulation de RI, physiologiquement impliquée dans lutte contre patho (virus, bactérie) → pyroptose et necroptose
Pytoptose
Apoptose
Nécroptose dep de MLKL
Act° caspase 3 et 7, fragmentation ADN, condensation nucléaire, clivage PARP1
Gonflement du cytosol et mb, formation de vésicules, rupture mb
Libération de contenants intra cell : IL-18, IL-1 beta, HMGB1
Dép de Gasdermine D (GSDMD) pour sortie DAMP et entrée eau
Préservation mb mais formation corps apoptotique
Caspase 8 inactive → complexe RIPK1/3-P = nécrosome → phospho trimère MLKL → sortie DAMP + entrée eau qui provoque rupture de la mb → Nécroptose
Act° caspase 3 et 7, fragmentation ADN, condensation nucléaire et clivage PARP1
Immunité anti tumorale potentielle avec act° de cette voie → GST