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Les grands mécanismes moléculaires et cellulaires de régulation des…
Les grands mécanismes moléculaires et cellulaires de régulation des réponses immunitaires
Tolérance
Cellules immunorégulatrices
CD8+CD28-, Breg, MDSC (Myeloid derived suppressor cells : cD régulatrices et macrophage type M2), cellules iNKT
Maj : Treg CD4+ CD25+ FoxP3+
Contexte : génération stochastique du répertoire des LT donc ncssité de tolérance
Tolérance centrale
implique organes centraux de la RI : thymus et m-o.
tri des lymphocytes = sélection négative = autodestruction des cellules auto réactives durant dév des lymphocytes
FT
AIRE
: exprimé dans le thymus et permet de présenter toutes les prot du génome
capture des Ag qui ne sont pas dans le thymus par cD et macro
Tolérance périphérique
Ensemble des méca régulant act° des lymphocytes et permettent de limiter réactivité vis-à-vis du soi
Abs de signaux de co stimulation sur CPA
Accès aux auto-Ag limité par présence des barrières
Cell régulatrices
→ Auto réaction n'entraîne pas forcément maladie auto-immune donc méca périphériques
• Lorsque LT reco auto Ag en périphérie (échappement) →
anergie
= paralysie fonctionnelle puis mort après 2-3 semaines ou immédiatement par délétion périphérique OU deviennent Treg
• LB peuvent changer leur spé pour échapper à la mort et obtenir BCR non réactif ; mort par inhibition de signaux de survie ou act° R de mort ; recombinaison V(D)J ; Anergie ; abs facteurs de survie ou Th
Modèles
Souris Tg anti-MBP
MBP = prot de la gaine de myéline
20taine de % de CD4+ endogènes (sûrement cell régulatrices) et 80% de cellules auto réactives de MBP exogène
Croisement avec souris KO de RAG1 (lymphocytes "gendarmes" qui inhibent lymphocytes voisins → tolérance périphérique des auto Ag mais il y a réponse aux Ag de pathogènes
Souris transg avec TCR avant réalisation de précurseurs LT → pas de diversité de d'autres LT → TCR spé d'un Ag → si pas d'infection au préalable, pas forcément d'auto réaction et donc de maladie auto immune mais infection virale peut entraîner diabète par ex
Ag du microbiote :
Ag autre soi
→ LT deviennent Treg
Treg CD4+CD25+FoxP3+
Transfert à souris nude (abs thymus) → pas de maladie auto immune → population immunorégulatrice
Autres marqueurs : CD62L
hi
, CD44
hi
, CTLA-4+, GITR+, CD127-
Propriétés
Dérivent du thymus, thymo-dep, auto réactifs, mémoire
Inhibent act° LT conventionnels avec ck immunorégulatrices :
IL-10
et
TGF-beta
Régulent physiologiquement l'auto-immunité
Act° Ag spé, suppression Ag non spé
Suppression contact dép
Régulent LT, LB et cD
Forte exp° CTLA-4 → rôle pour arracher B7 de cD →
thrombocytose
= échange de matériels entre 2 cellules voisines, B7 alors à la surface de Treg
FT FoxP3
Modèle souris
Scurfy
: mut° FoxP3 → infiltration LT dans gg donc rôle dans régulation nég de la prolif?
Syndrome IPEX
= Immunodérégulation, polyendocrinopathie et entéropathie liées au chrms X
Mut° de FoxP3 entrainant maladie auto immune affectant multiples organes séquentiellement plutôt que simultanément → espérance de vie des jeunes garçons faible
Ttt : immunosup et greffe de m-o mais souvent complications → futur ttt envisageable : thérapie génique par transfert du gène
foxp3
dans fraction des lymphocytes
FT qui identifie Treg CD4+CD25+ et conditionne leur activité
CD25
Marqueur d'activation
Entraîne prod
IL-2
par LT, indispensable à l'homéostasie des Treg et permet prolif LT effecteurs et cellules FoxP3+ → Treg épuisent milieu de l'IL-2 → sélection + rapide (endocytose) → méca indirect de suppression
• Treg thymique naturelle =
nTreg
: exprime FoxP3 dès la sortie du thymus
• Treg induite en périphérie =
iTreg
: induit pas contexte cytokinique (TGF-b sans IL-6)
Défaut quantitatif ou fonctionnel → facteur de susceptibilité aux maladies auto immunes
Mécanismes pour moduler RI
Rôle régulateur des cD immatures
Induction iTreg (TGF-b sans IL-6) se fait au détriment de la réponse Th17 (TGF-b + IL-6 produite par LT, macrophage, cD, fb et cell endothéliales)
Induction iTreg par cD intestinales
Rôle d'activation ou tolérisation des LT → oriente réponse LTCD4+ vers effectrice ou régulatrice
Permet orientation RI vers voies Th1/2, Treg ou Th17
cD au repos = tolérance
Abs cD → maladie auto immune
Rôle régulateur des LT CD8+
Mal défini sur plan phénotypique et fonctionnel
Treg
CD8+
CD25+ FoxP3+ : équivalent des Treg CD4+ ; exp° de CD122, CTLA-4 et GITR ; suppression par contact et par l'intermédiaire de IL-10 ; retrouver dans env de certaines tumeurs
Treg CD8+ CD28-
: induit en périphérie par alloAg (transplantation) ou Ag tumoraux ; exp° isoforma FoxP3 alpha (sans exon 3) ; suppression contact-dep de la fonctiond es LT et des CPA ; induisent exp° mol régulatrices ILT3 et ILT4 à la surface des cD ; favorisent indirectement dif° de CD4+ régulateurs ; retrouver dans env de certaines tumeurs
Treg CD8+ restreints par
Qa-1
(HLA-E) exprimé à la surface de nbreuses cellules et CD4+ activés. Qa-1 présente peptide endogène dérivés de séq signal des molécules de CMH mais aussi peptide issus du TCR et des HSP → priming lors de la réponse primaire et supprime réponse secondaire par lyse direct et par sécrétion d'IL-10
Breg
Voie de dif° proposée : Cellules B → BCR +
CD40
interagit avec CD40L de LTCD4+ → libération IL-10 et TGF-b (ck immunorégulatrices)
Plusieurs sous pop° difficiles à identifier mais toutes produisent IL-10 et supprime RI
Méca de suppression : induction Treg, dysfonction CPA, génération de macrophages suppressifs par prod d'Ac
Lymphocytes NKT
Renforce voies Th1, Th2 et Th17
• Type I : TCR invariant → promeut immunité
• Type II : TCR diversifié → suppression immunité
→ cross régulation entre les 2
Rôle dans maladie auto immune et cancer
MDSC = cell myéloïdes suppressives
Cellules myéloïdes immatures de la m-o qui s'accumulent en périphérie dans condition patho (recrutées par ck sur sites inflam pour cica et homéostasie)
Act° conduit à prod de ROS et RNS/NO (dérivés azote) sous la dépendance des NADPH oxydase, arginase (Arg1) et nitrique oxyde synthase (NOS2) + prod de IL-10 et TGFb
Méca suppresseurs par les radicauxw libre → induction Treg, altère transmissions du signal IL-2, perte liaison avec CMH ou perte chaîne CD3 zeta (altère fonction TCR)
Participent à angio et remodelage tissulaire favorisant croissance tumorale et form° métastases
Macrophages
• M1 = macro inflammatoire
• M2 = macro régulateur
M2 issu d'une dif° alternative : IL-4+ ou IL-13+ IL-10+
M1 se retrouvent dans situation d'inflammation aigüe et M2 dans inflammation chronique
Strat thérapeutique utilisées pour influencer polarisation M1/M2
