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MIC II 11 NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS - Coggle Diagram
MIC II 11 NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS
ASPECTOS CLAVE
Concepto y definición
Neoplasia
: clonalidad de la célula que viene dad por mutaciones genéticas
Mieloproliferativa
: de la línea mieloide pero muy arriba (todas las líneas están alteradas)
Crónicas
: enfermedades incurables pero la mayoría de buen pronóstico
Proliferación clonal de células de las líneas mieloides y acumulación en sangre periférica de células relativamente maduras
No encontramos un STOP madurativo
, en función de las células que se acumulan tendremos un tipo u otro de neoplasia:
Policitemia vera --> glóbulos rojos
Trombocitemia esencial --> plaquetas
Mielofibrosis primaria --> granulocitos
Se diferencian según si tienen la translocación en el
cromosoma Filadelfia t(9;22)
:
Filadelfia positiva --> Leucemia mieloide crónica
Filadelfia negativa --> Policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria
Aspectos clave:
Clonalidad
Enfermedad unigénica vs poligénica
Marcador (diana) molecular
Transformación de las neoplasias mieloides
NEOPLASIAS MIELOIDES
Leucemias mieloides agudas (LMA)
: acúmulo de células blásticas mayor al 20%
Síndrome mielodisplásico (SMD)
: puede tener células inmaduras pero son sobre todo defectos de funcionalidad
Células blásticas menor a 20%
Progresión SMD a LMA muy frecuente
SMD/SMPc
: entidad intermediaria de ambas, síndrome proliferativo con células maduras, blastos y ciertos elementos displásicos
Neoplasias mieloproliferativas crónicas
:
Leucemia mieloide crónica
: translocación t(9;22) --> cromosoma Filadelfia
Policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis: Phi-, alteraciones como JACK-2
Policitemia 97% // Trombocitemia esencial 50% // Mielofibrosis 60%
Las neoplasias mieloides pueden transformarse en LMA directa o indirectamente
Las NMPc pueden transformarse entre ellas, normalmente hacia MF
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Epidemiología
Enfermedad relativamente frecuente
Dada que no hay mortalidad --> prevalencia aumenta cada año
1-1.5/100.000 habitantes/año
Prevalencia 1/1.000 (2030)
Mediana de edad 40-50
Supervivencia 90% a los 5 años
Mortalidad 2% anual
Enfermedad clonal
La translocación del
cromosoma Filadelfia
confiere una
ventaja proliferativa
La médula ósea acaba colonizándose por células mutadas
En la citogenética, el 100% de las células de la MO contienen el cromosoma Filadelfia
Enfermedad unigénica vs compleja
Se trata de una enfermedad con una mutación genética,
cromosoma Filadelfia
Da lugar a una proteína,
Bcr-Abl1
Esta proteína provoca una enfermedad,
LMC
A diferencia de una
Leucemia Mieloide Aguda
en la que se producen
muchas mutaciones diferentes
Esto da a entender que es
más fácil buscar un tratamiento para LMC que LMA
Diagnóstico
Fases de la enfermedad
En función de los blastos que presenta el paciente
Fase crónica - >10% blastos
Fase acelerada - 10-19% blastos
Fase blástica - 20% blastos
Hemograma
Hemoglobina normal o alta
VCM normal
Plaquetas un poco elevadas
Leucocitos altos
Basofilia
Eosinofilia
En LMA nos encontraríamos muchos blastos y algún neutrófilo
Citología
Celularidad muy aumentada en MO
Celularidad en todos los estadios madurativos
Basofilia y eosinofilia
Citogenética
t(9;22)(q34;q11)
Hay una LMC phi- pero poco frecuente
FISH
: hibridación in situ por fluorescencia
Permite visualizar el intercambio de material entre cromosomas
Biología molecular
Altamente sensible
Útil para el seguimiento de la respuesta en el tratamiento
Historia clínica: la mayoría son asintomáticos (hallazgo diagnóstico)
Exploración física: normal, esplenomegalia o adenopatías
Analítica:
Leucocitosis
: puede llegar a ser extrema
Diferentes estados proliferativos, mayoría células maduras
Basofilia
: muy característico,
patognomónico
Eosinofilia
Trombocitosis
: por alteración en la célula pluripotencial
Uratos elevados, LDH elevada (moderada): marcadores de recambio celular
No tan elevados como en la LMA
Mielograma: citometría no tendría sentido porque no hay blastos
Citología MO: celularidad aumentada
Inmunofenotipo
Citogenética: translocación t(9;22), FISH
Biología molecular: PCR y para el seguimiento de la respuesta al TTO
Bcr-Abl1
Oncoproteína
con actividad tirosin-cinasa
Fosforila multitud de proteínas intracelulares
Activación de vías de transducción (RAS, STAT)
Inhibe apoptosis y favorece proliferación celular
Tratamiento
Factores pronósticos
Fase de la enfermedad
Edad
Respuesta al tratamiento
Índice de Sokal
Discontinuidad del tratamiento
Hay pacientes en
fase crónica con buena respuesta al tratamiento prolongado
Pueden
suspender el tratamiento
con ITC de forma indefinida y curarse
Alrededor del
60% se curan y 40% hacen recidiva
Inhibidores tirosin-quinasa, vía oral, crónico y bien tolerado:
Imatinib
: inhibidor no específico
Náuseas, vómitos, edema preorbitario
Inhibidores de segunda generación
: más potentes
Dasatinib
: edemas y derrame pleural
Nilotinib
: hepatopatía y pancreatitis
Inhibidores de tercera generación
: más selectivos
Bosutinib
: diarrea, neuropatía
Ponatinib
: activo contra la mutación T315I
Trasplante de MO para casos excepcionales
Origen en una célula inmadura pluripotencial común en las 3 series
Es caracterizado por una proliferación celular y casi siempre el cromosoma Filadelfia
Se considera curable desde hace bastante poco
NMPC PHI NEGATIVOS
Clasificación y diagnóstico
Mutación JACK-2
JAK-2
: proteína asocaida a receptores transmembrana,
receptor de la eritropoyetina
El
receptor fosforilado de forma constitutiva --> eritropoyesis siempre activada con EPO disminuida
La mutación JAK-2 se encuentra en:
Policitemia vera - 90%
Trombocitemia esencial - 50%
Mielofibrosis - 60%
Mutación MPL
También se fosforila gracias a JAK-2
Receptor de la trombopoyetina, activación de forma constitutiva
Policitemia vera - no presente
Trombocitemia esencial y mielofibrosis - 5-10%
Mutación en CALR (calreticulina)
Policitemia vera - no presente
Las 3 mutaciones son excluyentes entre sí
Resumen:
Policitemia vera --> JAK-2 mayoritariamente
Trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria --> JAK-2, CALR, y pocas MPL
Traducción clínica de las NMPC Phi-
Trombosis
: más interacción con el endotelio o los neutrófilos, estado procoagulante
Transformación en mielofibrosis o a leucemias agudas
Hemorragias
: difícil interacción entre las plaquetas --> difícil coagulación
Policitemia vera
Epidemiología y clínica
Enfermedad más frecuente de las neoplasias mieloproliferativas (2-3/100.000hab/año)
Típica de edad avanzada (50-60 años)
Casi el 100% tendrá el JAK-2 mutado
Clínica:
Riesgo de complicaciones trombóticas (venosas)
Prurito
Esplenomegalia
Riesgo de transformación en neoplasias más agresivas
Plétora, hiperviscosidad
Criterios diagnósticos
Principales criterios:
Incremento de la hemoglobina
y
mutación de JAK-2
Criterios menores: biopsia medular compatible y EPO baja
DDX con eritrocitosis secundarias
:
Tabaquismo
Neumopatía: EPOC u otros que causen hipoxia
Cardiopatía (congénita)
Hemoglobinopatías (alta afinidad por O2)
Tumores secretores de EPO (ej: hipernefroma)
Deportistas profesionales
Residentes en altura
Tratamiento
En orden de preferencia
: hay que disminuir el riesgo de trombosis y hemorragias
Sangrías (Hematocrito <0,45)
: TTO de elección en jóvenes sin antecedentes de trombosis
Inicialmente cada 2-3 semanas y después cada 2-3 meses
Hidroxiurea
: citostático oral (QT), en trombocitois, eventos CV, edad avanzada o intolerancia a flebotomías
Otros
: Anagrelide, interferón (gestantes), ruxolitinib
En general se recomienda la
adición de AAS a dosis bajas como profilaxis de fenómenos tromboembólicos
Neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por una
eritropoyesis autónoma con aumento de la masa eritrocitaria
Trombocitemia esencial
Epidemiología y clínica
Incidencia de 1.5-2/100.000hab/año
Media de edad de DX es de 50-55 años
Mutaciones JAK-2 en 50% // mutaciones en CALR // pocas mutaciones en MLP
Clínica: suele ser menor a la de policitemia vera
Riesgo de complicaciones trombóticas (venosas y arteriales)
en 20% de los casos
Riesgo de hemorragias en trombocitosis extrema
Riesgo de transformación a enfermedades más agresivas
- Mielofibrosis (10% en 10 años)
Criterios diagnósticos
Principales criterios:
Plaquetas elevadas, biopsia compatible y mutación de JAK-2
DDX
con
infecciones, enfermedades autoinmunes, neoplasias, ferropenia
...
Tratamiento
Objetivo: prevenir las complicaciones trombóticas y hemorrágicas
AAS 100mg
: en pacientes sin factores de riesgo
Hidroxiurea
: en pacientes mayores con trombosis previas o cifra plaquetaria muy alta
Otros
: anagrelide, interferón
Neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por una
producción autónoma de plaquetas
La
más benigna de las 3 NMPC
y con
menor riesgo de derivar en LMA
Mielofibrosis primaria
Epidemiología y clínica
Menos frecuente de las NMPc, incidencia de 0,5-1,5/100.000hab/año
Media de edad de DX es de 50-60 años, se considera de edades avanzadas
Mutación JAK-2 en 50%
Otras alteraciones citogenéticas como deleción 20q - mejor pronóstico por menor transformación a LMA
Clínica:
Esplenomegalia y hepatomegalia
: hematopoyesis extramedular en órganos hematopoyéticos secundarios
Síntomas constitucionales
Riesgo de transformación
a leucemia aguda (ocasional)
Clínica y analítica
Fase proliferativa
: inicial, cursa con trombocitosis, leucocitosis, hemoglobina alta y poliglobulia
Fase evolucionada o gastada
: se impone la fibrosis en la MO
Encontramos
pancitopenia con esplenomegalia
Características en la analítica o extensión de sangre periférica:
Cuadro leucoeritroblástico
: formas inmaduras, en transición
Dacriocitos
: hematíes en forma de lágrima
Algún blasto en sangre periférica
Criterios diagnósticos
Será necesario constatar la
fibrosis en la biopsia de MO
y las
mutaciones
descritas anteriormente
Pronóstico
Factores de bajo riesgo asociados: supervivencia de 12-13 años
Factores de alto riesgo asociados: supervivencia de 2 años
Tratamiento
El
único tratamiento curativo
es el
trasplantamiento alogénico de progenitores hematopoyéticos
Pero al ser una enfermedad de edades avanzadas no se suele hacer trasplante
Alternativa al tratamiento es
Ruxolitinib
(inhibidor de JAK-2)
Neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por una
fibrosis progresiva de la médula ósea
debido a la inflamación que produce
Proliferación celular intensa sobre todo de leucocitos
OTROS NMPC
Leucemia neutrofílica crónica
Muy infrecuente
Leucocitosis sin monocitosis con médula ósea hipercelular
Mutaciones en CSF3R o exclusión de otras causas (clínicas y moleculares)
Leucemia eosinofílica crónica
Eosinofilia persistente con pocos blastos, exclusiones de otros síntomas y mutaciones
Neoplasia mieloproliferativa crónica inclasificable
Proliferación medular sin otra causa clínica ni molecular