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Modèle murin de maladies inflammatoires : ex de l'arthrite…
Modèle murin de maladies inflammatoires : ex de l'arthrite expérimentale
Intro
Polyarthrite rhumatoïde (PR)
Maladie du tissu synovial
Manifestations communes aux autres rhumatismes inflammatoires : douleur d'horaire inflammatoire (réveil en 2e partie de nuit et dourage matinal > 30min), gonflement articulaire, asthénie...
Caract. évocatrices : distale, articulation, fixe et additive, bilatérale et symétrique, associant synovites et ténosynovites, "nue" = sans signes extra articulaires
Patho plurifactorielle : fct génétiques + environnementaux + hormonaux → maladie autoimmune et inflammatoire
Polygénique : allèle HLA ou non → allèles à risques spé de la PR et d'autres en communs avec maladies auto-immune
Process avant début signes cliniques : modifs épigénétiques, fct env (tabac :25%), parodontopathie/obésité/altération microbiote
Interaction gènes/env indispensable dans modèle spontané →
Souris SKG
: env sans agents infectieux n'entraîne pas maladie
Caractéristiques
Inflammation chronique d'un site probablement extra articulaire →
fct env
→
citrullination
post trad = Arg transformé en citrulline par PAD MAIS pas forcément de prod d'Ac si abs fct génétique
Fct génétique : auto Ac anti prot citrullinées =
ACPA
=
anti CCP
Maturation syst auto immun: process lié à la progression → augmentation Ac de vimentine, fibrinogène, BMP, coll., enolase → diversification de la réponse ACPA
• I.I. : rupture tolérance → expo fct env → citrullination
• I.A. : macro → CMH & LT/LB → Ac → inflam°
1er signes : arthralgie (inflam°) puis arthrite (chronicisation et destruction)
Ck
Néo angio va favoriser recrutement cell du sang périphérique → interaction entre CPA et LT → dif° en Th1 et Th17
Th1 → prod de IFNg → dif° macro → ck + chimiokine → attraction cell sang périphérique et act° lymphocytes
Th17 → prod IL-17 → IL-6 + MMP + act° RANK (se fixe sur osteoblaste : hyperact° → déminéralisation osseuse → érosion osseuse)
Modèles
3 types de modèles murins
Modèle induit : arthrite à adjuvant (rat) ou arthrite au coll II (souris et rat)
Modèle spontané : K/BxN, Tg TNFa (mais pas de prod de FR), SKG (pas de diff avec PR), IL-1 Ra -/- (souris
Modèle humanisé : Tg HLA DR4 (responsable de la patho humaine), SCID/PR (implantation tissu synovial rhumatoide)
Arthrite induite par coll. II
Souris DBA/1
2 injections et débute ~30j après
Méca immunologiques : Phase induction = LT → phase chronicisation = LB → Ac reco coll II et anti-CCP → formation de complexe immuns → activation complément → recrutement cell inflammatoires → prod ck → destruction
Réponse Th1 initiale avec rôle IFNg controversé → phase de début arthrite → ck pro inflammatoires IL-1, TNF et IL-6 +++ → rôle aggravant de IL-17, 23, 21, 32 et 33
Différence avec PR : incidence + élevée chez :male_sign:, pas d'alternance poussée/rémission, prod Ac anti coll II, synoviale infiltrée de polynucléaires et non de macrophages
Arthrite induite par adjuvant
Rat Lewis
1 injection et débute 15 jours après
Différences avec PR : destruction osseuse prédominante, pas de prod de fct rhumatoïde, etteinte extra articulaire
Spontané
K/BxN
Différences avec PR : souvent atteinte des interphalenges distales, pas de prod de FR et aucune rémission
Réponse autoimmune dirigée contre G6P isomérase
Rôle clé des LT dans phase d'initiation : présentation peptide dérivé de la G6PI par CPA, restriction à un CMH II I-A^g7, prévention arthrite par injection préalable d'un anti-CD
Rôle majeur des LB dans initiation et chronicisation : act° LB par LT, production Ac anti G6PI +++, transfert de la maladie par injection péritonéale de sérum dans différentes souches de souris (pas de restriction de CMH) y compris KO RAG-1 (abs LT et LB) et KO TNF
Place importante des neutro : act° du complément et neutro via R Fc gamma de type III par complexes immuns (IgG1-G6PI), act° des masto et des macro
Composants du SI impliqués
DBA/1 : mono/macro, cD, PNN, LTCD4+, LB ++, NK, complément, CMH spé +/-, ck pro et anti inflammatoires (+/-), chimiokines MCP1 et MIP1a
Rat Lewis : mono/macro, cD, PNN, LT++ spé de HSP65, LB +, ck pro et anti inflammatoires (+/- et stade tardif); chimiokines MCP1 et MIP1a
K/BxN : mono/macro, cD, PNN, LT auto réactif G6PI, LB avec auto Ac G6PI, complément, CMH spé, ck pro et anti inflammatoires
Tg TNF : Mono/macro, PNN, CMH spé influençant sévérité, ck pro inflammatoires
Souris SKG : mono/macro, PNN, LTCD4+ sécrétant IL-17 ++, ck pro inflammatoires
Choix modèles
En fonction du décryptage d'une étape spé d'un process physiopatho de la PR
Intérêt souris humanisée Tg DR4-IE pour étude réponse autoimmune restreinte au HLA
Cible ther. : ex IL17 R -/- → prévention dev arthrite chronique
Méca : ex rôle clé de IL-6 et IL1b dans initiation phase chronique
Evaluation effets nouvelles thérapies