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Rôle de l'immunité dans la lutte contre le cancer et intérêt clinique…
Rôle de l'immunité dans la lutte contre le cancer et intérêt clinique de l'immunothérapie cellulaire adoptive
Immunosurveillance
Modèles expérimentaux : souris immunocompétentes, immunodef (Nude, SCID, NOD), partiellement immunodef (KO IFNgR, perforine...), génétiquement modifiée (p53, kras, myc...) → tumeurs spontanée ou chimioinduites (carcinogène) ou tumeur viro-induites.
ex Souris nude : abs immunité spé et innée
ex Souris 129/SvEv IFNgR1 -/- ou STAT -/- : sensi accrue aux tumeurs induites par MCA (x10-20) et periode de latence + courte
ex Souris BALB/c perforine -/- : sensi accrue aux tumeurs induites par MCA et incidence accrue de lymphomes spontanés
ex Souris p53 -/- : tumeur spontanée et + précoce lorsqu'elles sont déficientes pour IFNg R
ex RAG2 -/- : abs TCR et BCR et + sensibles à des tumeurs induites par MCA
Chez l'H
Transplantation d'organes peut amener à une augmentation de risques de cancer
Cancer côlon : présence infiltrat immunitaire adaptatif → densité LT CD3+ asso avec meilleure survie
Immunoediting
: relation entre immunosurveillance et dév tumoral
Echappement tumoral
Cell tumorales peu stimulantes
Se déconnectent du SI avec perte d'exp° du CMH I et appauvrissement du spectre peptidique présenté → diminution transporteurs TAP, perte sélective des Ag tumoraux (mélanome) (...)
Deviennent résistantes à l'attaque immune
Désactivent/tuent lymphocytes de leur env
Anomalies moléculaires des LT : déficit chaîne zeta-CD3, diminution exp° perforine, exp° KIR par LTc
→ grande diversité des méca d'échappement, peuvent être additifs dans le temps → métastases ++
Treg : déplétion chez modèle murin augmente induction RI anti tumorale → chez H Treg inhibent act° lymphocytes anti tumoraux
Acteur de la RI anti tumorale
cD
capte Ag et présente avec CMH II aux CD4+ mais aussi avec CMH I (Ag exogène c-a-d Ag issus de cell apoptotiques) → cross présentation
capable d'enclancher IA de type Th1/Th2
I.I. : prot et cell de l'inflammation, complément, mono/macro, NK, NK-T, T gamma deltta, PN
I.A. : LB (immunité humorale) et LT (immunité cellulaire)
Macro
mauvais pronostic ; prod de IL-10 et TGFb ; favorise croissance tumorale et angio
bon pronostic : phagocytose des tumeurs après act° par IL-2, IFNg et IL-12
NK
Souris déf en NK → vitesse croissance tumorale et dissémination métastases accélérée
NKG-2D exprimé par NK = R activateur → act° et lyse des tumeurs
Ac : act° complément, act°
cytotox dép des Ac = ADCC
, blocage R sur la tumeur pour des FC → rôle en thérapeutique
LTCD8+ : molécules effectrices perforines, granzymes et ck IFNg et TNFa/b
Identification Ag asso aux tumeurs
Approche biochimique : purif à partir de lysats tumoraux ou élution peptides présentés par CMH ; immunogénicité testée sur LT
Approche génétique : librairie d'ADNc de cell tumorales testées sur LT
Approche sérologique : SEREX = immunoprotéomique
Approche d'immunologie inverse : sélection Ag candidat / prédiction de liaison au CMH / immunogénicité testée sur LT / reco de la prot native par les LT stimulés
Type d'Ag
Normaux surexprimés
Exprimés durant vie foetale et déréprimée
NéoAg : résultants de différents accident génétiques
Viral
Immunother cellulaire adoptive
Passive/active, préventive/curative, ex vivo/in vivo, maladie infectieuses/cancers, immunité humorale/cellulaire
I.I. : NK/NKT/T gamma delta, IFN/IL-12/TNF, Adjuvant (LPS, CpG...), Ck/chimiokines pro inflammatoires
I.A. humorale : passive (Ac) ou active (vaccin, CD40, IL-4...)
I.A. cellulaire : vaccination → peptide, cD, modulation réponse T (blocage CTLA-4, Treg...)
Thérapie adoptive : cellules T tumeur-réactive autologues, gènes modifiés de cellules T (...)
ex immunothérapie active non spé : agoniste TLR, ck...
ex immunother spé par vaccination anti tumorale : Ag tumoraux ou cD
ex immunother active spé → immunother cellulaire adoptive : transfert de LT immunocompétents après leur act° in vitro. LT non modifié donc avec milieu de FC (...) ou génétiquement modifié avec TCR transgénique ou R chimérique (CAR T cell)
Ac thérapeutique : ciblage thérapeutique sur cell tumorale → gain thérapeutique +++ et effet synergique avec chimio/radiother