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Diseño de novo de imitaciones potentes y selectivas de IL-2 e IL-15,…
Diseño de novo de imitaciones potentes y selectivas de IL-2 e IL-15
¿Qué citoquina tiene un considerable potencial para el tratamiento de cáncer?
La citoquina inmunitaria central interleucina-2 (IL-2)
¿Qué se busca hacer en la IL-2 para el tratamiento de cáncer?
Se ha buscado simplificar la fabricación, extender la vida media y modular las interacciones con los receptores
¿Cuáles son desafíos inherentes al desarrollo de una proteína bioactiva de origen natural?
Sustituciones de aminoácidos destinadas a aumentar la eficacia pueden reducir la expresión o provocar agregación
Cualquier respuesta inmune contra la variante diseñada puede reaccionar de forma cruzada con la molécula endógena
El perfil de interacción receptor-subunidad diana puede ser difícil de reprogramar
¿En qué consiste el diseño de novo para IL-2 e IL-15?
Los elementos estructurales que interactúan con las subunidades receptoras deseadas se fijan en el espacio
Construyendo una estructura de proteína globular de novo idealizada para soportar estos elementos
¿Cómo es que se usa el diseño de novo para enlaces más complejos?
Mediante el uso de una construcción paramétrica de hélices incorpóreas junto con un cierre de bucle basado en el conocimiento
¿Qué características tiene las imitaciones idealizadas de IL-2 e IL-15?
Tienen superficies de interacción para IL-2Rβγc32,39, pero que carecen por completo de la superficie de interacción CD25.
¿Cuál es la estructura nativa de IL-2?
Comprende cuatro hélices (H1, H2, H3 y H4) conectadas por largos bucles irregulares
¿Cuál es la estructura de la imitación idealizada de IL-2?
Esta formada por H1, H3 y H4 con las subunidades β y γ y reemplazar H2 con una hélice que proporciona un mejor empaquetamiento y no interactúa con la subunidad α
¿Cuántas generaciones de imitaciones idealizadas se hicieron de IL-2?
Se hicieron dos generaciones de imitaciones diseñadas
¿Cuál es la estructura de la primera generación de imitaciones idealizadas de IL-2?
Se usaron todas las hélices (H1, H2, H3 y H4) de IL-2 como puntos de partida para la idealización de la estructura
¿En qué se diferencia la primera generación y la segunda generación de imitaciones de IL-2?
En la segunda generación se mejoro la estabilidad
¿Cómo se mejoró la estabilidad en la segunda generación de imitaciones de IL-2?
Se repitio el protocolo de diseño computacional a partir de la columna vertebral
Pero esta vez acoplando el bucle -proceso de construcción con variación paramétrica de las longitudes de la hélice.
¿Qué es Neo-2/15?
Es el diseño optimizado de segunda generación con la mayor afinidad general para IL-2Rβγc humana y de ratón,
¿Cuál es la estructura de Neo-2/15?
Es una proteína de 100 residuos con una topología y secuencia que es bastante diferente de la IL-2 humana o de ratón
¿A quién se une con mayor afinidad Neo-2/15?
Se une con alta afinidad a IL-2Rβγc humana y de ratón
¿Con quién no interactúa Neo-2/15?
No interactúa con IL-2Rα
¿Por qué se dice que Neo-2/15 es hiperestable?
Porque no pierde la afinidad de unión por IL-2Rβγc después de la incubación a 80 ° C durante 2 h, mientras que la IL-2 y super-2 humanas se inactivan después de 10 min
¿Cuáles son las barreras para la traducción clínica de IL-2 rediseñados?
La baja estabilidad inherente de IL-2 y su dependencia fuertemente evolucionada de CD25
¿Por qué se han centrado esfuerzos en la aplicación clínica de IL-15?
Porque provoca una señalización similar a IL-2 al dimerizar IL-2Rβγc, pero no tiene afinidad por CD25
¿Cuáles son los inconvenientes de IL-15?
IL-15 depende de la presentación en trans de IL-15Rα, que se muestra principalmente en células presentadoras de antígenos y células NK
¿Qué provoca Neo-2/15 en ratones con tumores?
Causa una menor expansión de las células T reguladoras inmunosupresoras (Treg) que la IL-2 de ratón
Lo que conduce a una mayor proporción de linfocitos T asesinos CD8 +: Treg con Neo-2/15
¿Con qué se relaciona la mayor proporción de linfocitos T asesinos CD8 +: Treg?
Generalmente se asocian con una mejor destrucción de tumores
¿Neo-2/15 es inmunogénico?
Se observa poca o ninguna inmunogenicidad
¿Por qué Neo-2/15 es poco o nada inmunogénico?
Por la baja identidad de secuencia entre Neo-2/15 y la IL-2 humana o de ratón
¿Cuáles son los beneficios del uso de Neo-2/15 en relación con el uso de IL-2?
Neo-2/15 exhibe el beneficio homeostático predicho derivado de su actividad inmunoestimuladora similar a IL-2
Pero sin los efectos adversos asociados con la unión preferencial a las células CD25 +
Gerardo Negrete Granados
Silva, D. A., Yu, S., Ulge, U. Y., Spangler, J. B., Jude, K. M., Labão-Almeida, C., ... & Baker, D. (2019). De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15.
Nature, 565
(7738), 186-191.