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Predicción de la estructura de proteínas de alta precisión con AlphaFold,…
Predicción de la estructura de proteínas de alta precisión con AlphaFold
¿Son tan importantes las proteínas?
Si, las proteínas son esenciales para la vida
¿Por qué es importante comprender la estructura de las proteínas?
Comprender la estructura puede facilitar una comprensión mecanicista de su función
¿Cuántas estructuras de proteínas se han determinado?
Se han determinado las estructuras de alrededor de 100.000 proteínas únicas
¿Qué se necesita para conocer la estructura de más proteínas?
Enfoques computacionales precisos
¿Cuál es el primer método computacional que puede predecir regularmente estructuras de proteínas?
AlphaFold
¿En qué 2 caminos complementarios ha avanzado la predicción estructural de proteínas?
Interacciones físicas o en la historia evolutiva
¿En qué consiste el programa de interacción física para la predicción de las estructuras proteicas?
Integra la comprensión de las fuerzas impulsoras moleculares en la simulación termodinámica o cinética de la física de proteínas
¿En qué consiste el programa evolutivo para la predicción de las estructuras proteicas?
Establece que las limitaciones sobre la estructura de las proteínas se derivan del análisis bioinformático de la historia evolutiva de estas.
¿En dónde se ingresó a AlphaFold para probar su precisión?
Evaluación CASP14
¿Qué es la evaluación CASP14?
Se lleva a cabo cada dos años utilizando estructuras resueltas recientemente que no se han depositado en el AP
¿Cómo es que AlphaFold mejora la precisión en la predicción de estructuras proteicas?
Incorpora arquitecturas de redes neuronales novedosas y procedimientos de entrenamiento
¿En qué se basan los procedimientos de entrenamiento que usa AlphaFold?
Se basan en las limitaciones evolutivas, físicas y geométricas de las estructuras de proteínas
¿Cuáles son las 2 etapas que comprende la red que usa AlphaFold?
Primero, el tronco de la red procesa las entradas a través de Evoformer para producir una matriz Nseq × Nres
Segundo, el módulo de estructura que introduce una estructura 3D explícita en forma de rotación y traslación para cada residuo de la proteína
¿Qué es el Evoformer?
Es el bloque de construcción de la red, son capas repetidas de un nuevo bloque de red neuronal
¿Cuál es la función del Evoformer?
Ver la predicción de estructuras de proteínas como un problema de inferencia de gráficos en el espacio 3D.
¿Qué es necesario para que la representación de pares sea representable como una única estructura 3D?
Desigualdad del triángulo en las distancias
¿Qué utiliza el modulo de estructura para llevar a cabo su función?
Utiliza la representación de pares y la fila de secuencia original (representación única) de la representación MSA desde el tronco.
¿Cómo se representa la estructura de la columna vertebral 3D?
Se representa como rotaciones y traslaciones independientes de Nres, cada una con respecto al marco global
¿Cómo es que se representa el gas residual en su 2 etapas?
Primero, una operación de atención consciente, llamada IPA se usa para actualizar un conjunto de activaciones neuronales de Nres
En seguida, se realiza una operación de actualización equivariante en el gas residual utilizando las activaciones actualizadas
¿Cómo se calculan las predicciones de los ángulos χ de la cadena lateral y así como la precisión final por residuo de la estructura (pLDDT)?
Se calculan con pequeñas redes por residuo en las activaciones finales al final de la red.
¿Cómo se puede mejorar aún más la precisión de AlphaFold?
Utilizando un enfoque similar a la autodestilación de estudiantes ruidosos
¿Cómo es el procedimiento de autodestilación para mejorar la precisión de AlphaFold?
Se utiliza una red entrenada para predecir la estructura de alrededor de 350.000 secuencias diversas de Uniclust3036
Después, se crea un nuevo conjunto de datos de estructuras predichas filtradas a un subconjunto de alta confianza.
¿Cómo es que AlphaFold predice la estructura de la proteína?
Entrenamos un módulo de estructura separado para cada uno de los 48 bloques de Evoformer en la red
Se mantiene congelados todos los parámetros de la red principal
Esto proporciona una trayectoria de 192 estructuras intermedias, una por bloque Evoformer completo
¿Cuáles son las desventajas del AlphaFold?
La precision disminuye cuando la profundidad de alineación mediana es menor que alrededor de 30 secuencias
Mucho más débil para las proteínas que tienen pocos contactos intracadena u homotípicos
Gerardo Negrete Granados
Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A.
et al
. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold.
Nature
596,
583–589 (2021).
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2