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Nitrogenous Compound Metabolism - Coggle Diagram
Nitrogenous Compound Metabolism
單元大綱
Protein turnover：常見蛋白酶
Ubiquitination
細胞內分解蛋白質的機制
Ubiquitin
標記分子，是小分子蛋白質並非酵素
欲被水解的物質將被 Ubiquitin 標記
一個蛋白質可以同時被許多 Ubiquitin 標記
Proteasome
被 Ubiquitin 標記完的蛋白質由
Proteasome 水解
水解完後 Proteasome 和 Ubiquitin
都會回收利用
Ubiquitin 的標記作用
為 ATP-dependent Reaction，故需耗能
標記所需三種酵素
E1:Ubiquitin-Activating Enzyme → 結合 Ubiquitin 標記目標分子
E2:Ubiquitin-Conjugating Enzyme → 接手 Ubiquitin 和 E3 結合
E3:Ubiquitin Ligase(連接酶)→ 將 Ubiquitin 結合在目標酵素上
標記位置:Lysine
尿素循環(Urea Cycle)的前導作業
胺基酸分解
轉胺作用(Transamination)
體內的胺基酸來自食物攝取、肌肉或其他器官組
織的代謝，並集中到肝臟進行尿素循環代謝
在進入尿素循環前，胺基酸都需要經過轉胺作用
轉胺酶:不同的胺基酸有不同轉胺酶，以下幾種重要轉胺酶
AST(Aspartate Aminotransferase)/GOT(Glutamate
Oxaloacetate Transaminase)
可作為肝功能、心臟功能健檢中用來檢視器官受損程度的檢測標準，因在器官受損時，兩種酵素會大量分泌
ALT(Alanine Aminotransferase)/GPT(Glutamate
Pyruvate Transaminase)
作用機制
α-Ketoglutarate 接受胺基變成 Glutamic Acid(可逆反應)
酵素:Aminotransferase
輔酶:PLP(Pyridoxal-5-Phosphate，記全名)
俗稱 Vitamin B6
和酵素的 Lysine 結合，形成 Schiff Base(不需背誦)
同時為 Glycogen Phosphorylase 的輔酶
在以下反應中擔任輔酶角色(粗體需留意)
Transsulfuration(轉硫作用)
Decarboxylation
Tryptophan Metabolism
Heme synthesis
Transamination(轉胺作用)
Racemization(消旋作用):D、L form amino acid 互換(國考)
蛋白質的來源
食物攝取
肌肉與其他器官代謝
胺基則走尿素循環進行代謝
含碳骨架的路徑，先轉變成 α-Keto Acid，
再進入 TCA Cycle 中
分解後是含碳骨架(carbon skeletons)
和胺基(NH4+)兩部分
組織的胺基酸代謝
Amino acid from tissue:利用 Glutamine 運送含氮廢物
透過 Glutamine Synthetase(消耗ATP)，
將 Glutamic Acid 轉變為Glutamine，避免血液酸化
此步驟會受到下游產物的負回饋
異位調控(Allosteric regulation)
胺基酸經轉胺作用後，
得到酸性的 Glutamic Acid
Glutamine 由血液循環進入肝臟
Amino acid from muscle:利用 Alanine 運送含氮廢物
在肌肉與血液循環中
Alanine 進入血液循環運送含氮廢物，
故血液中濃度最高的兩種胺基酸為 Alanine、Glutamine
Glucose-Alanine Cycle
Glutamic Acid 在肌肉中透過 Alanine Aminotransferase 將胺基轉給
Pyruvate 形成 Alanine，
Glutamic Acid 則變成 α-Ketoglutarate，
此步驟為可逆轉胺反應
在肝臟中
Alanine 在肝臟中轉變回 Pyruvate，
伴隨 α- Ketoglutarate 變回 Glutamic Acid，
Glutamic Acid 進入尿素循環
Pyruvate 本身不進入尿素循環，
而是參與肝臟中的糖質新生變成葡萄糖，
再送入周邊組織或送回肌肉組織，
形成 Glucose-Alanine Cycle
Two mechanisms of glutamine to release ammonia in the liver
Glutamine 經過 Glutaminase 催化得到 Glutamate、NH4+
氧化脫胺(Oxidative deamination)
Glutamate 經過 L-glutamate dehydrogenase 催化得到
α-ketoglutarate、NH4+
α-ketoglutarate 可以進入 TCA cycle
或者作為轉胺作用的反應物
NH4+進入尿素循環
只有 Glutamate 才能經過粒線體雙層膜，
進行尿素循環之起始步驟
transamination
alaninine aminotransferase
pyruvate-alanine
glutamate-α-Ketoglutarate
Aspartate Aminotransferase
OAA-aspartate
glutamate-α-Ketoglutarate
Nitrogen excretion and the urea cycle
尿素的兩個胺基分別來自
Glutamate 氧化脫胺後得到的 NH4+
Glutamate 經過 Aspartate Aminotransferase
轉給 Aspartate 的胺基
尿素循環(始於粒線體終於細胞質)
第一步(粒線體)
Ornithine 和 Carbamoyl phosphate
經過Ornithine transcarbamoylase 催化得到Citrulline，
Citrulline 進入細胞質
在蛋白質正常分解，轉胺、脫胺的前提下，
Ornithine transcarbamoylase 缺乏會導致高血氨症
第二步(細胞質)
Citrulline 經過一連串反應，
最後和 Aspartate 形成 Argininosuccinate。
僅需知道此處 Aspartate 由 OAA 和 Glutamate 經過 Aspartate aminotransferase 催化而來，並攜帶著尿素的第二個胺基
起始步驟(粒線體):
NH4 、HCO3 、兩個 ATP
經過 Carbamoyl phosphate synthetase I 催化
得到 Carbamoyl phosphate
第三步(細胞質)
Argininosuccinate
經過 Argininosuccinase 催化
得到 Arginine 和 Fumarate
Aspartate-argininosuccinate shunt of citric acid cycle:
Fumarate 產生自 Urea cycle 並可用於 TCA cycle，
是串連兩大循環的橋樑
第四步(細胞質)
Arginine 經過 Arginase 催化分解得到尿素、Ornithine
Ornithine 同時是尿素循環的原料和產物
The critic acid and urea cycle can be linked
Aspartate-argininosuccinate shunt of citric acid cycle:
Fumarate 產生自 Urea cycle 並可用於 TCA cycle
Malate-aspartate shuttle:
OAA 產生自 TCA cycle 並可用於 Urea cycle，
作為尿素第二個胺基的載體
胺基酸在哺乳類中的代謝
胺基進入尿素循環(Urea cycle)，
含碳骨架則進入檸 檬酸循環(Citric acid cycle)代謝
Urea cycle 與 Citric acid cycle
中間靠著 aspartate- argininosuccinate 連結
(Citric acid cycle 的中間產物 oxaloacetate 可透過轉胺形成 aspartate 進入 Urea cycle 作為反應物;
而 Urea cycle 的中間產物 argininosuccinate 在尿素代謝的下一步驟會被分解成 arginine 和 fumarate，
fumarate 可進入 Citric acid cycle 中參與代謝)
胺基酸在體內會被分解成胺基和含碳骨架
Allosteric regulation of urea cycle
N-acetylglutamate 可以活化起始步驟
Carbamoyl phosphate 合成
Glutamate 亦是第一步驟的反應物，
當Glutamate 累積越多，
意味著有更多的胺需要被代謝成尿素
Glutamate 和 Acetyl-CoA
經過 N-acetylglutamate synthase 催化
得到 N-acetylglutamate
[重要，全部記起來]胺基酸代謝中重要的 Enzymes Cofactors
S-Adenosylmethionine(adoMet、SAM)(建議背全名)
四個與 methionine 代謝有關的維他命 B 群:
B12、B6(PLP)、B2(FAD)、B9(葉酸)
Methionine synthase 不重要，它的輔酶，5-Methyl-THF 和維他命 B12，反而很重要
與甲基化相關的主要 cofactor，甲基化的主要甲基供與者
Homocysteine 可由轉硫反應(Transsulfuration)
與輔酶 PLP 作用形成 Cysteine
(人體內唯二存有硫的胺基酸之一，並且跟雙硫鍵的形成有關)，Serine 也參與在 Cysteine 的合成裡
結構:用 methionine 的 S 與 adenosine 相連，
所以叫 S-Adenosylmethionine
Methyl cycle
Tetrahydrofolate(H4 folate、THF)
THF 的功能有兩大部分
參與胺基酸的代謝:
Methionine、Serine、Glycine、Histidine(四個國考都考過)
Methionine 與甲基化有關，
N5-Methyl-tetrahydrofolate 與其代謝有關
Serine 跟 Glycine 彼此之間的互換由
N5 ,N10 -Methylene-tetrahydrofolate 參與
Histidine 的代謝與醛基型態的 THF 有關
(Histidine 的代謝會釋出 N5-Formimino-tetrahydrofolate，
Formimino form 的 THF 再一路轉成 Formyl form
而進入核苷酸的生合成)
參與核甘酸的生合成:
Purine biosynthesis、Methyl group of thymine
細菌需要 THF 的兩大功能才能存活，
所以若是把 THF 的合成機制抑制，就有機會殺菌， Sulfonamides(磺胺類藥物)可以抑制細菌生長所需的 folic acid
達到殺菌的作用
THF 會先把一個碳的單元接在自己身上(N5 或 N10 這兩個位置)，再把它轉移出去，
主要轉移的碳單元有三種(要記起來):甲基、亞甲基、醛基;
分別對應到三種 THF:
N5-Methyl-tetrahydrofolate、
N5 ,N10 -Methylene-tetrahydrofolate、
N5 -Formimino-tetrahydrofolate
THF 的各種型態與轉換
Tetrahydrofolate 的前身是 Folic acid(葉酸、維他命 B9)
一個碳的單元在 THF 上的轉換
Biotin(維他命 B7)
最常見於糖質新生的第一步驟
pyruvate(3C)+HCO3- →oxaloacetate(4C)，
Biotin 參與把一個碳帶入 Pyruvate，變成 Oxaloacetate，
需消耗 ATP
(這個過程偶爾也會在 TCA cycle 的開頭會看到，
但一般來講 TCA cycle 開頭還是會轉成 Acetyl-CoA)
兩個 Biotin 由 Pyruvate carboxylase 上的 Lysine 短暫連接
Biotin 帶入的碳單元來自 CO2，接著會轉為 HCO3-，
Biotin site1 的 COO-會轉移到 site 2，
而 site 2 的 COO-再傳給 pyruvate 使之轉變為 oxaloacetate
在五碳醣的 pathway 也可以看到 biotin 的出現
Biotin 是 acetyl-CoA carboxylase 的輔酶
為脂肪酸的合成第一步驟
(Acetyl-CoA+HCO3- → Malonyl-CoA)
並且是速率限制步驟
需消耗 ATP
Biotin 是 Propionyl-CoA carboxylase 的輔酶
胺基酸的代謝
單奇數碳脂肪酸的分解，
最後的三個碳單元叫 Propionyl CoA，
在人體可以一路分解成 Succinyl CoA，再分解代謝
Biotin 和 Avidin 有高親和力，
Avidin 結合上 Biotin，就會使 Biotin 失效，
常運用在驗證蛋白質之間會不會結合、有沒有相互作用，
而最常見的 Avidin 是 Streptavidin。
此外，雞蛋的蛋白裡有豐富的 avidin，若是攝取過量，
就可能會抑制 biotin 的功能，影響代謝。
Biotin 作為輔酶參與反應
(只要看到幫忙把 CO2 加入反應裡的，幾乎都是用 Biotin 當輔酶。結尾是 carboxylase 的，輔酶也幾乎都是 Biotin;
相反地，看到 decarboxylase 結尾的，輔酶幾乎是 PLP)
高胱胺酸尿症(Homocystinuria)
致病原因
基因缺陷:
Cystathionine-β-synthase、
Methionine synthase、
5,10-Methylene-tetrahydrofolate reductase
攝取缺乏:Folic acid、Vitamin B6、Vitamin B12
最主要的致病因子為 Cystathionine-β-synthase
出問題，一旦出問題，就會造成 homocysteine 無法形成 cysteine，造成 homocysteine 過高而產生高胱胺酸尿症
症狀:生長及智能發育遲緩、重度近視、
水晶體脫垂、青光眼、血管栓塞
體染色體隱性遺傳疾病
治療:減少 methionine 的攝取，補充維他命 B6、B12 和葉酸(B9)
過量的 Homocysteine 會觸發
Reactive OxygenSpecies(ROS)的產生，
而 ROS 會連帶地造成脂質的過氧化，
而產生氧化型態的 LDL，
最終容易造成動脈粥狀硬化(atherosclerosis)
Tetrahydrobiopterin(BH4)
BH4 的前身是 GTP
參與體內五大機制(之後課程會再一個個認識)
Phenylalanine → Tyrosine 酵素是(Phenylalanine hydroxylase)(如左下圖)
Tyrosine → L-Dopa 酵素是(Tyrosine hydroxylase)
Tryptophan → 5-OH-Tryptophan 酵素是(Tryptophan hydroxylase)
L-arginine (Arg)取代基末端 N → NO(酵素是 nitric oxide synthase)
Pyridoxal phosphate(維他命 B6、PLP)