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Interorgan and Intracellular Coordination of Energy Metabolism in…

- - - - 能量來源
        
        蛋白質:
        當肝醣和脂肪皆消耗完後，才會開始分解蛋白質作為能量來源，
        但當大量蛋白質被代謝，體內產生過多氨無法快速分解時，會對動物體產生危害
        
        磷酸肌酸(Creatine phosphate/PCr, Phosphocreatine)
        
        提供肌肉瞬間爆發力
        
        PCr、肌酸(Creatine)的轉換：
        PCr 釋放 Pi 形成 Creatine，同時產生 ATP
        （Creatine Kinase:Creatine 轉換 PCr 所需的酵素）
        
        PCr、Creatine 最終代謝形式:脫水縮合產生肌酸酐(Creatinine)
      - 能量產物輸出
        
        丙氨酸(Alanine):葡萄糖-丙胺酸循環(Glucose-Alanine Cycle)
        
        乳酸(Lactate)
        
        Lactate 來源
        
        無氧情況行乳酸發酵，丙酮酸還原生成乳酸
        
        酵素:乳酸脫氫酶(LDH, Lactate Dehydrogenase)
        
        輔酶:NADH
        
        The Cori Cycle:將乳酸轉換為能量
        
        在肌肉中
        
        Glucose 進行糖解作用形成 Pyruvate
        
        Pyruvate 進行無氧呼吸形成 Lactate
        
        在肝臟中
        
        Lactate 進行糖質新生(Gluconeogenesis)形成葡
        萄糖，再次進入循環
      - 能量儲存
        
        骨骼肌儲存人體四分之三的肝醣(另外四分之一儲存於肝臟)
        
        Glucose:肌肉缺乏 Glucose-6-phophatase，
        無法將 G6P 分解產生 Glucose，
        因此無法輸出Glucose 給其他器官使用
  - - - 意義:當 TCA cycle 原料缺乏時，肝臟會利用脂肪酸製造 ketone body，再到其他器官轉成Acetyl-CoA 進入 TCA cycle
      - 老師強調的 Ketogenesis 六大重點
        
        地點:肝臟
        
        時機:肚子餓時
        
        材料:脂肪酸
        
        反應的源頭是 Acetyl-CoA(脂肪酸就是由 Acetyl-CoA 組成的)
        
        產生的 ketone body 有三種型態
        
        β-Hydroxybutyrate:主要提供能量的 ketone body
        
        Acetoacetate:次要提供能量的 ketone body
        
        Acetone:沒辦法提供能量，大多從嘴巴呼出
        
        酮體帶有 COO-，過多會造成血液 pH 值降低，導致酮酸血症，嚴重時會危及生命
      - Ketogenesis 的調控
        
        胰島素抑制，升糖素促進
        
        受 Malonyl-CoA 抑制。
        Malonyl-CoA 為脂肪酸合成的第一個材料，因此當 Malonyl-CoA 含量高，代表身體的能量很充足，不需要進行 Ketogenesis
        
        能量充足。Malonyl-CoA 抑制 CPT1，進而抑制了脂肪酸的分解，也抑制 Ketogenesis
        
        能量不足時，促進分解脂肪酸，進行 Ketogenesis，代謝產生能量
    - - 利用 GLUT2(Glucose Transporter 2)
        和糖解第一步驟的酵素 Hexokinase IV(Glucokinase)
      - 機制
        
        血糖升高，促使胰島素分泌
        
        胰島素與肝細胞膜上的胰島素受器結合，
        會打開 GLUT2，讓葡萄糖進入細胞內
        
        Hexokinase IV 將葡萄糖轉變成 G6P，
        又因為細胞膜對 G6P 不通透，G6P 在細胞內堆積
        
        胰島素會活化(去磷酸化)肝醣合成酶(Glycogen Synthase)，
        並抑制(去磷酸化)肝醣磷酸水解酶(Glycogen Phosphorylase)，
        最終將 G6P 合成肝醣
        
        磷酸化活化
        
        glycogen phosphorylase
        
        hormone sensitive lipase
        
        glycogen phosphorylase kinase
        
        磷酸化抑制
        
        pyruvate kinase
        
        pyruvate dehydrogenase
        
        glycogen synthase
        
        acetyl coA carboxylase(ACC)
        
        phosphofructokinase-2 domain
        
        fructose diphosphate phosphate-2 domain
        
        這代表的意思是，平常肝糖合成酶都是處於活化的狀態，一直合成肝醣; 但是一但真正肚子餓，就會利用磷酸化的方式，抑制肝糖合成，促進肝醣分解
    - - 可分解 Glycogen 成 glucose 給其他器官使用
      - 可分解 Triacylglycerols 成 fatty acids 和甘油，fatty acids 能留在肝臟生成 ketone body，也可給其他器官使用;甘油在肝臟中走糖質新生，生成 glucose
      - 肝臟為主要合成 ketone body、fatty acids 的地方
  - - - 不儲存能量、不提供能量
      - 能量來源
        
        放鬆狀態:葡萄糖
        
        長期飢餓狀態:Ketone bodies(β-hydroxybutyrate)
  - - - 蛋白質:存在骨骼肌內
      - 肝醣:儲存在肌肉與肝
      - 三酸甘油酯:儲存在脂肪組織內
- - - - 為肥胖基因(OB gene)的產物，所以如果缺乏肥胖基因就會胖
      - 作用及生成處
        
        Leptin 能抑制脂肪合成，促進脂肪分解(β-Oxidation)
        
        Leptin 為脂肪所分泌
      - 越多越瘦
      - 作用在下視丘(hypothalamus)，下視丘為控制食慾的中樞。而下視丘也會傳訊號去抑制瘦素的製造，與前者訊息互相拮抗，機制如下
        
        Thermogenin 將要進入粒線體的氫離子搶過來，
        不產能反而產熱。
        
        Leptin 能透過正腎上腺素(norepinephrine)
        活化 β3-adrenergic receptor 後，
        再活化 UCP1 基因，產生 Thermogenin
        (哺乳類唯一存在的去偶合劑)
      - 脂肪細胞製造
    - - 會抑制某些蛋白質的活性
      - 常在吃飽後的狀態活化
      - 本身具酵素活性，是 PI3K-related serine/threonine protein kinase
      - 促進生長、發育、老化(mTOR 是老化的關鍵基因)
      - 癌細胞的 mTOR 特別活化，使其迅速增長，
        但抑制 mTOR 不一定能抑制癌細胞的增長
      - 目前發現藥物 Metformin 可以抑制 mTOR
      - AMPK 是 mTOR 的抑制劑，會抑制其活化
    - - Insulin receptor
        
        隸屬於 receptor tyrosine kinase(RTK)家族:含胺基酸 tyrosine
        
        隸屬於 RTK 家族的 receptor 的細胞膜上常以單體存在，
        和 ligand 結合後，會有dimerization 的現象，
        即會和兩個 monomer 結合形成 dimer 的形狀，
        但 RTK 中的 insulin receptor 本身沒有 dimerization 的現象，
        因他本來就是 dimer form
        (但他仍要和 insulin 結合才能將訊息往內傳遞)
        
        隸屬於 RTK 家族的 receptor 和 ligand 結合後，
        皆會將自己磷酸化，
        同時磷酸化下游的訊息傳遞物(具 autophosphorylation 的現象)
        
        Receptor 下游最主要的兩條 pathway
        
        PI 3-kinase
        過程:IRS-1 活化 PI-3K → 水解 PIP2
        → 活化 Akt → 打開葡萄糖通道
        
        IRS-1/Pas-MAPK
        過程:IRS → Grb2 → SOS → p21Ras → Raf1 → MEK → ERK1/2
      - 功能:促進合成、糖解，抑制分解、糖質新生，降血糖，
        促進細胞生長與分化
      - 分泌機制
        
        經過糖解、TCA Cycle、電子傳遞鏈產生 ATP
        
        產生的 ATP 會抑制膜上 ATP-gated K+ channel，
        關閉鉀離子通道，產生去極化
        
        經由 Hexokinase IV 轉為 G6P
        
        為了恢復至原電位差(極化)，
        打開 Voltage-gated Ca2+ channel
        
        葡萄糖經由 GLUT-2 進入胰臟細胞
        
        鈣離子由外往細胞內流，
        並和 Ca2+的 binding protein 結合而活化，
        促進內質網分泌泡(Secretory Vesicle)分泌胰島素
      - 胰臟另有 α 細胞分泌升糖素(Glucagon);
        δ 細胞分泌體抑素(Somatostatin)
      - Glucose Transporter(GLUT):
        GLUT-2、GLUT-4 和能量代謝有關，較重要，
        口訣:二乾姨嘗試雞汁(2 肝胰腸 4 肌脂)
        
        葡萄糖藉由 GLUT2 進入胰臟 β 細胞，促進其分泌 Insulin
        
        Insulin 藉由血液循環到達其他組織後，
        促進 GLUT4 移動到細胞膜上，
        增加葡萄糖的吸收、促進肝糖合成酶的活性並影響基因表現
      - 由胰臟 β 細胞分泌
  - - - 分子小，只有 28 個胺基酸
      - 能產生飢餓感
      - 主要是胃分泌，少數由胰臟分泌
      - 將飢餓的訊息傳給下視丘，告訴自己該吃東西了
      - 早期認為飢餓素跟促進生長有關，但其實只是間接影響
      - Prader-Willi syndrome(小胖威力症)
        
        很小時候(大概 3~6 歲時)就會發病
        
        血液中的飢餓素過高導致沒有吃飽的感覺，
        過量飲食而不控制的結果
        可能會造成患者患有其他疾病
        甚至在 30 歲前死亡
      - 老師說喝氣泡水盡量不要在空腹喝，
        因為胃被撐大後會分泌飢餓素導致食慾增加
        而使得減肥效果大打折扣，
        因此建議一邊吃東西一邊喝氣泡水才是維持身材的好方法
    - - 主要產生來對抗壓力
      - 制合成，促進分解。
        但糖解作用在肌肉的反應不同
        ，因為肌肉需要足夠能量對抗壓力，
        因此腎上腺素對肌肉會促進糖解作用而產能。
      - 升糖素和腎上腺素共同都會使 cAMP 濃度上升
    - - 與 mTOR 都是一種 serine/threonine kinase
        (這類 kinase 是透過磷酸化 serine/threonine 上的 OH 基來作用)
      - 在危急時活化，包含極度飢餓、缺氧、溫度驟降驟升、強烈運動
      - 抑制所有合成作用，然而糖解例外，因為情況危急需要能量
        （但也會抑制分解TG）
      - 為 mTOR(與老化有關)的 inhibitor，
        因此老師說如果長期吃得少，
        AMPK 會有長壽的效果
      - AMPK 主要會促進脂肪酸的氧化，
        也會促進 GLUT1、GLUT4 促使葡萄糖吸收，
        並促進心臟的糖解作用。
        特別的是，會抑制脂肪的分解，
        因為危急時，直接把血液中的脂肪酸轉化成能量較有效率。
        也會抑制糖質新生。
    - - 由胰臟細胞中的 α cell 製造
      - 抑制合成，促進分解
        
        促進糖質新生(肝)
        
        Pyruvate kinase
        
        PEPCK
        
        FBPase-1
        
        抑制糖解作用(肝)
        
        PFK-1
        
        促進生酮作用
        
        Acetyl-CoA carboxylase
    - - 與 AMPK 相同也會抑制糖質新生
      - 增強胰島素敏感性
      - 作用為葡萄糖調控與脂肪酸氧化
      - 與肥胖呈現負相關。Adiponectin 的減少
        ，與代謝症候群(Metabolic Syndrome)高度相關。
        而代謝症候群會與高血壓、糖尿病、動脈硬化與高血脂有關。
        也與癌症有關，
        因此Adiponectin 越多越健康
      - 可以促進 AMPK 活化
      - 輕體重、吃得少都能同時提高 Adiponectin 與 AMPK。
        另外，烏龍茶與綠茶萃取物、魚油也能活化 Adiponectin