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Lipid Metabolism - Coggle Diagram

- - - - 甲基化的修飾影響著代謝、蛋白質與基因表現
      - AdoMet 藉由提供甲基，在表觀遺傳中扮演重要腳色，
        並形成穩定的 AdoHcy(S-Adenosyl-L-homocysteine)
  - - - 結構差異:PS 比 PE 多一個 COO-
      - PS → PE:
        透過 PS decarboxylase 脫去 PS 的 CO2 形成 PE，為單向反應，因 CO2 跑走，所以逆反應不易進行
    - - 結構差異:PS 比 PC 多一個 COO-
        且 PC 的 N 基上的三個 H 被甲基取代
      - PS ↔ PC:
        透過 PC serine-transferase 置換 serine 和 choline，為雙向反應
    - - 結構差異:PC 的 N 基上的三個 H 被甲基取代
      - PE → PC:
        透過 PEMT(PE methyl transferase)，
        將 3 個 AdoMet 的甲基轉移給 PE 形成 PC，
        為單向反應，AdoMet 變成 AdoHcy
  - - - CTP 脫去 PPi 形成 CMP，接在 Phosphocholine 上，形成 CDP-Choline
      - DAG 取代 CMP，形成 PC
        
        PC 是肺泡表面張力素(surfactant)的重要成分
        
        PC 合成的關鍵酵素為 E2
        (CCT，CTP-Phosphocholine Cytidylyltransferase)
        
        32 周以前的胎兒體內的 PC 尚未成熟，無法自主呼吸。
        因此早產兒會因為缺乏 E2 而無法自主呼吸，
        必須放入保溫箱和高氧氣濃度的環境。
      - Choline 藉由 ATP 提供磷酸根，形成 Phosphocholine
    - - ) CTP 脫去 PPi 形成 CMP，接在 Phosphoethanolamine 上，
        形成 CDP-Ethanolamine
      - DAG 取代 CMP，形成 PE
      - Ethanolamine 藉由 ATP 提供磷酸根，形成 Phosphoethanolamine
  - - - Phospholipase A2 切割 2 號碳上的脂鍵
      - Phospholipase C 切割 3 號碳上磷酸根前的鍵
      - Phospholipase A1 切割 1 號碳上的脂鍵
      - Phospholipase D 切割 3 號碳上磷酸根後的鍵
    - - Phosphoinositide 的部分
        
        CDP-diacylglycerol 的 CMP
        被 inositol 取代 → phosphatidylinositol
        
        最終產物:phosatidylinositol-4,5-bisphosphate(PIP2)
        
        這時候用 phospholipase C 切割就會得到
        IP3 和 DAG(diacylglycerol)
        
        IP3 接上 receptor 會讓内質網釋放鈣離子活化細胞質 kinase
        以後會講到
        
        DAG 會參與 protein kinase C 的活化
      - Cardiolipin 的部分
        
        原本 glycerol phosphate 的磷酸根被水解掉 → phosphatidylglycerol(PG)
        
        用另外一個 PG 取代掉 glycerol group 就形成 cardiolipin
        
        CDP-diacylglycerol 的 CMP 被 glycerol phosphate 取代
        → phosphatidylglycerol-3-phosphate
- - - - Acetoacetate 和 β-Hydroxybutyrate
        可送到心臟、骨骼肌、腎臟和大腦等組織提供能量
      - Acetoacetate 和 β-Hydroxybutyrate 含有 COO-，
        濃度過高會使血液的 pH 值下降，
        紅血球和氧氣的親和力下降，造成酮酸中毒(ketosis)、缺氧昏倒
- - - - Dehydrogenation:產生一個 FADH2。
      - .Hydration:加水形成 OH 基。
      - Dehydrogenation:產生一個 NADH。
      - Thiolytic cleavage:
        加上 CoA-SH 並脫去一個 acetyl-CoA，
        形成 fatty acyl-CoA 後再重新循環。
  - - - Palmitate 為十六碳飽和脂肪酸，可切割出 8 個 Acetyl-CoA，
        產生 80 個 ATP
      - 7 次 β-Oxidation 可得
        8 個 Acetyl-CoA，
        得 7 個 FADH2
        7個 NADH，
        分別產生 10.5 和 17.5 個 ATP
      - Palmitate 於細胞質中消耗 2 ATP 形成 Palmitoyl-CoA，
        因此須特別留意起始反應物為
        Palmitate(得 106 個 ATP)或Palmitoyl-CoA(得 108 個 ATP)
    - - 將 3 碳的 Propionyl-CoA 轉變為 4 碳的 Succinyl-CoA，
        才可進入 TCA cycle 氧化獲得能量
      - Succinyl-CoA 進入 TCA cycle，可得 1 GTP、1 FADH2、1 NADH，換算共得 5 ATP
      - 奇數碳脂肪酸進行 β-Oxidation 後產生 3 碳的 Propionyl-CoA
    - - Oxidation of Acetyl-CoA:獲得 10 ATP(1 TCA cycle=10 ATP)
        
        1 FADH2=1.5 ATP × 1=1.5 ATP
        
        3 NADH=2.5 ATP × 3=7.5 ATP
        
        1 GTP=1.0 ATP × 1=1ATP
      - Oxidation of FADH2:獲得 1.5 ATP
      - Fatty acid → Fatty acid-CoA:消耗 2 ATP
      - Oxidation of NADH:獲得 2.5 ATP
  - - - β-Oxidation 的發現:Knoop’s experience
        
        碳鏈為偶數的脂肪酸，產生 Phenylacetic acid
        
        碳鏈為奇數的脂肪酸，產生 Benzoic acid
        
        將不同長度的脂肪酸的甲基端接上苯環，並餵給動物吃，
        觀察排出的產物
        
        根據結果，推測 β-Oxidation 是以每次切兩個碳的方式氧化
      - β-Oxidation 的進行：
        Fatty acyl-CoA 進入基質後，會不斷以 β-Oxidation 的方式，
        一次從脂肪酸上切下兩個碳產生 Acetyl-CoA，重複循環直到不能在切。
        每次循環的步驟如下
- - - - 活化態的樣子會是 ACC 相互連接再一起
      - 不活化態則是 ACC 一個一個各自存在
      - 一般來說，大部分酵素的活化態都是磷酸化
  - - - Acetyl-CoA 是親水性，無法直接穿透粒線體的膜，
        必須藉由粒線體上的 Citrate transporter 來運送 Citrate
        (Citrate 是 OAA+Acetyl-CoA)
      - 當 Citrate 被運送到細胞質後，
        有水解酶 E2 將其分解成為 OAA 及 Acetyl-CoA
      - 成功運送到細胞質的 Acetyl-CoA
        進行 Fatty acid synthesis 形成 Fatty acid
  - - - 水合(Hydration):
        α 碳上加氫，β 碳上加 OH(因為是 β-Oxidation)
      - 去氫(Dehydrogenation):
        β 碳上的醇(OH)氧化成酮(C=O)，產生一個 NADH
      - 去氫(Dehydrogenation):
        α、β 碳脫氫，形成雙鍵，產生一個 FADH2
      - 硫醇裂解(Thiolytic Cleavage):
        CoA-SH 親核性攻擊，放出一個 Acetyl-CoA
    - - 縮合(Condensation):
        Acetyl-CoA(2C)和 Malonyl-CoA(3C)縮合形成 5C 結構
      - 還原(Reduction):
        藉 NADPH 提供H+與把酮還原成醇
      - Acetyl-CoA 藉由 ACC 催化
        形成Malonlyl-CoA
      - 脫水(Dehydration):
        α 碳脫 H+、β碳脫 OH-，形成雙鍵
      - [重要]在細胞質進行，
        而細胞質的cofactor 是 NADPH
      - 還原(Reduction):
        藉 NADPH 提供H+加成雙鍵，還原成單鍵
- - - - OAA 經由 PEPCK(Phosphoenolpyruvate Carboxykinase)
        形成 PEP
      - PEP 變成 DHAP，DHAP 再變成 Glycerol-3-Phosphate
      - Pyruvate 經由 Pyruvate Carboxylase 合成出 OAA(Oxaloacetate)
- - - - 水溶性的脂肪水解產物(低分子脂肪酸、甘油)
        可以直接被血液運輸;
        疏水性的脂肪水解產物(高分子脂肪酸、甘油酯)
        則會重新被合成為 TG，被 Chylomicron 運輸到脂肪細胞儲存，
        或是在周邊組織細胞中的粒腺體內進行 β-oxidation 產能
      - TG 被分解成 Fatty acids，血液中的脂肪都是以此形式運送
      - 肝臟製造的 Bile salts(又稱 glycocholate 或 taurocholate)
        可儲存在 Gallbladder 中，需要時再被釋放
    - - 肝臟合成的 TG 在血管中被極低密度脂蛋白(VLDL, Very Low Density Lipoprotein)攜帶以利運送
      - 需要能量時:VLDL 將 TG 送到心臟、肌肉等細胞代謝
      - 不需能量時:VLDL 將 TG 送到脂肪細胞(Adipocytes)儲存
    - - 脂肪顆粒細胞儲存的 TG
        需要賀爾蒙、輔因子的協助，才能被分解成脂肪酸
      - 當脂肪細胞收到賀爾蒙訊號，TG 會被分解，被血清白蛋白(Albumin，一次可以攜帶 7~10個游離脂肪酸)
        經由循環系統運送到其他組織分解產能
  - - - 時機:
        肝臟在進行糖質新生時，會將Oxaloacetate 轉為 Malate，
        才能離開粒線體重新合成葡萄糖，
        但這樣的方式會使 Acetyl-CoA 缺乏與其反應的原料
      - 反應:Acetyl-CoA 在肝臟粒線體中轉化成水溶性的 ketone body
      - 利用:
        ketone body 被釋放到血液中，能被其他不會進行糖質新生的細胞轉化回 Acetyl-CoA，進入 TCA cycle。
        ketone body 也可以穿過 Blood Brain Barrier，進而提供能量給中樞系統。
- - - - 因此細胞中的 HMG-CoA reductase 增加，
        補充細胞本身所需之膽固醇
      - 而未被吸收之膽固醇則容易在血管中大量聚集，
        甚至直接凸出來形成黃色斑塊
      - LDL receptor 基因異常，
        使細胞膜表面無法將膽固醇拉進來，
        導致膽固醇無法被細胞所吸收