DIGESTÃO E ABSORÇÃO DE AMINOÁCIDOS E PROTEÍNAS
FISIOLOGIA DO FÍGADO
PROTEÍNAS
As proteínas são hidrolisadas por peptidases
Essas enzimas podem tanto clivar ligações peptídicas internas (endopeptidases- quebram polipeptídios grandes em oligopeptídios menores, os quais podem sofrer ação de exopeptidases para produzir aminoácidos e di e tripeptídios, os produtos finais da digestão de proteínas que são absorvidos pelos enterócitos) quanto retirar um aminoácido de cada vez do terminal -COOH (carboxipeptidases) ou -NH2 (aminopeptidases) do polipeptídio.
A digestão proteica começa no estômago
No estômago, o HCL reduz o pH para 1-2 com consequente desnaturação das proteínas adquiridas na dieta. A desnaturação desenrola as cadeias polipeptídicas, tornando as proteínas mais acessíveis a proteases
As células principais da mucosa gástrica secretam pepsina, que é liberada como um precursor inativo (pepsinogênio) e é ativada por uma reação intramolecular (autoativação) em pH menor que 5 ou por uma pepsina ativa (autocatálise)
Em pH acima de 2, o peptídeo liberado permanece ligado à pepsina e atua como inibidor de sua atividade, isso termina iu quando o pH fica menor que 2 ou pela adição de pepsina
Os produtos da digestão das proteínas pela pepsina são grandes fragmentos peptídicos e alguns aminoácidos livres, que estimulam a liberação de colecistocina no duodeno o que ativa a liberação das principais enzimas digestivas pelo pâncreas assim como a contração da vesícula biliar para liberar bile
As enzimas proteolíticas são liberadas pelo pâncreas como zimogênios inativos, de maneira similar ao pepsinogênio
A enteropeptidase duodenal converte o tripsinogênio em tripsina ativa. Essa enzima é capaz de autoativação e da ativação de todos os outros zimogênios pancreáticos (quimiotripsina, elastase e carboxipeptídeos A e B). Devido a essa função de ativar outras enzimas pancreáticas, sua atividade é controlada no pâncreas e nos ductos pancreáticos por um peptídio inibitório de baixo peso molecular
As proteases pancreáticas clivam ligações peptídicas em diferentes localizações de uma proteína
A tripsina cliva (fragmenta) as proteínas nos resíduos de arginina e lisina, a quimotripsina nos aminoácidos aromáticos e a elastase nos aminoácidos hidrofóbicos.
Em paralelo à secreção de proteases, o pâncreas também produz grandes quantidades de bicarbonato de sódio, o que neutraliza o estômago à medida que chegam ao duodeno, promovendo a atividade de proteases pancreáticas
A digestão final de peptídeos depende de peptidases do intestino delgado
Essa ação é feita endopeptidases, dipeptidases e aminopeptidases ligadas à membrana.
Os produtos finais desse processo são aminoácidos livre e di e tripeptídios, que são absorvidos através da membrana do enterócito por transporte mediado por carreadores
No enterócito, os di e tripeptídios são hidrolisados em seus aminoácidos constituintes. A etapa final é a transferência de aminoácidos livres do enterócito para o sistema porta
FENILCETONÚRIA (FCU)
É um erro genético do metabolismo de proteínas caracterizado por níveis sanguíneos elevados do aminoácido fenilalanina
A maior parte das crianças com fenilcetonúria apresenta uma mutação no gene que codifica a enzima fenilalanina hidroxilase, a enzima necessária para a conversão de fenilalanina no aminoácido tirosina, que pode entrar no ciclo de Krebs
Como essa enzima é deficiente, a fenilalanina não pode ser metabolizada e o que não é utilizado para a síntese proteica se acumula no sangue
Se não for tratado, o distúrbio causa vômitos, rupturas cutâneas, convulsões, deficiência de crescimento e retardo mental grave.
Os recém-nascidos são testados para FCU e o retardo mental pode ser evitado restringindo as crianças afetadas a uma dieta que forneça apenas a quantidade de fenilalanina necessária para o crescimento, mesmo assim ainda pode ocorrer problemas
METABOLISMO DE PROTEÍNAS
Durante a digestão as proteínas são clivadas em aminoácidos. Ao contrário dos carboidratos e triglicerídeos, as proteínas não são estocadas para uso futuro, os aminoácidos são oxidados para a produção de ATP ou para síntese de novas proteínas para crescimento ou reparo do corpo
O excesso de aminoácidos da dieta não é excretado na urina ou fezes e sim convertido em glicose (gliconeogênese) ou em triglicerídeos (lipogênese)
Destino das proteínas
O transporte ativo de aminoácidos para as células do corpo é estimulado por fatores de crescimento insulina-símiles (IGF) e pela insulina.
Após a digestão, os aminoácidos são reorganizados em proteínas
ou como anticorpos, como substâncias de coagulação (fibrinogênio), como hormônios (insulina) ou como elementos contráteis nas fibras musculares (actina e miosina)
como componentes estruturais do corpo (colágeno, elastina e queratina)
Muitas proteínas agem como enzimas; outras estão envolvidas no transporte (hemoglobina)
Catabolismo de proteínas
Esse processo é estimulado pelo cortisol do córtex da glândula suprarrenal
As proteínas provenientes de células mortas (ex: hemácias) são clivadas em aminoácidos
Alguns aminoácidos são convertidos em outros aminoácidos, as ligações peptídicas são reformadas e novas proteínas são sintetizadas
Os hepatócitos convertem uma parte do aminoácidos em ácidos graxos, corpos cetônicos ou glicose
As células do corpo oxidam uma pequena quantidade de aminoácidos para a geração de ATP pelo ciclo de Krebs e pela cadeia transportadora de elétrons
Antes de serem oxidados, os aminoácidos são convertidos em moléculas que participam do ciclo de Krebs como a acetil Co-A
Antes de entrarem no ciclo de Krebs, seu grupo amino (NH2) deve ser removido pela desaminação, que ocorre nos hepatócitos e produz amônia (NH3)
a amônia é tóxica e é convertida em ureia no fígado e secretada na urina
Anabolismo de proteínas
O anabolismo de proteínas, a formação de ligações peptídicas entre aminoácidos para produzir novas proteínas é realizado pelos ribossomos e direcionado pelo DNA e RNA das células
Os fatores de crescimento insulina-símiles, os hormônios tireoidianos (T3 E T4), insulina, estrogênio e a testosterona estimulam a síntese proteica
Entre 20 aminoácidos do corpo, 10 são essenciais: essencial incluí-los na dieta, pois eles não conseguem ser sintetizados em quantidades adequadas no corpo
8 aminoácidos que os seres humanos não sintetizam: isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano e valina
Sintetizam 2: arginina e histidina em quantidades inadequadas
não essenciais: pode ser sintetizados pelo corpo. São formados por transaminação (transferência de um grupo amino de um aminoácido para o ácido pirúvico ou para um ácido no ciclo de Krebs
Esses aminoácidos na quantidade adequada facilitam a síntese proteica
proteína completa: todos os aminoácidos essenciais (carne de vaca, peixe, aves, ovos, leite)
proteína incompleta: não contém todos os aminoácidos essenciais (vegetais verdes folhosos, leguminosas como feijão e ervilha e os grãos)
FORMAÇÃO E SECREÇÃO DA BILE
A bile é um líquido excretor que desempenha papel importante na digestão dos lipídios
A bile é uma solução micelar, cujos solutos são ácidos biliares, fosfatidilcolina e o colesterol
A secreção desses solutos desencadeia movimentos concomitante de água e eletrólitos, através de junções que unem os hepatócitos e desse modo a bile canalicular é formada
A maior parte do fluxo biliar é composta por ácidos biliares secretados através da membrana apical dos hepatócitos pela ação da bomba exportadora de sais biliares
A composição do líquido resultante pode ser modificada adiante quando flui pelos ductos biliares (bile hepática); ou quando é armazenada na vesícula biliar (bile vesicular)
Síntese de ácidos biliares
Por fim, a bile é transformada em solução concentrada de detergentes biológicos que auxilia na solubilização dos lipídios no meio aquoso do lúmen intestinal
A bile também atua como meio em que os produtos residuais são eliminados do corpo
são produzidos pelos hepatócitos e constituem os produtos finais do metabolismo do colesterol
Etapa inicial: adição de um grupo hidroxila à posição 7 do núcleo esteroide pela ação da enzima colesterol 7 alfa-hidroxilase
em seguida, a cadeia lateral do produto dessa reação é encurtada e, pela ação da C27 desidroxilase sofre a adição de um grupo carboxila. Forma-se assim o ácido quenodesoxicólico, um ácido biliar com duas hidroxilas
Um caminho alternativo: o produto da reação recebe um nova hidroxila na posição 12 e em seguida pela ação da C27 desidroxilase, dá origem ao ácido cólico, um ácido biliar com 3 hidroxilas
A síntese desses ácidos supra-regulada, por exemplo, quando os níveis de ácidos biliares estão reduzidos no sangue que flui para o fígado
ou infraregulada, quando o fornecimento de ácidos biliares suprime (elimina) acentuadamente a síntese dessas substâncias pelos hepatócitos
os mecanismos que controlam essas alterações na síntese de ácidos biliares dependem da expressão de algumas enzimas e da ação dos próprios ácidos biliares que são capazes de ativar fatores de transcrição específicos para tal regulação
ácidos biliares primários (ácidos quenodesoxicólico e cólico) são sintetizados pelos hepatócitos
ácidos biliares secundários os dois ácidos primários podem sofrer a ação de enzimas bacterianas presentes na luz do cólon, transformando-se nos ácidos urso-desoxicólico e desoxicólico. O ácido quenodesoxicólico é convertido em ácido litocólico (substância citotóxica) pela ação dessas enzimas também. eles previnem a precipitação de substâncias nas vias biliares (cálculos); facilita a secreção biliar; prevenir a absorção pelo jejuno e íleo, para que esses ácidos fiquem maior tempo no intestino auxiliando na digestão
Essas moléculas são conjugadas com a glicina ou a taurina (fato que reduz seu pKa). Consequentemente, os ácidos biliares conjugados são ionizados no pH vigente no lúmen do intestino delgado e não conseguem atravessar de forma passiva as membranas celulares
Permanecem no lúmen do intestino delgado até que sejam absorvidos no íleo terminal por ação do transportador apical de sais biliares dependentes de sódio (ASBT)
os ácidos que escapam dessa etapa são desconjugados por enzimas bacterianas do cólon e as formas não conjugadas são reabsorvidas através do epitélio colônico
Outros constituintes da bile
Aspectos hepáticos da circulação êntero-hepática dos ácidos biliares
os ácidos biliares auxiliam a digestão e absorção dos lipídios ao atuar como detergentes (formam micelas- emulsificação), aumenta a superfície de contato dos ácidos, o que facilita a ação de enzimas que absorvem esses nutrientes e não como enzimas
Pela circulação êntero-hepática, os ácidos biliares conjugados que foram reabsorvidos ativamente passam no sangue porta de volta para os hepatócitos, onde são captados pelos transportadores basolaterais que podem ser dependentes ou não de Na+
os ácidos biliares desconjugados no cólon retornam para os hepatócitos, onde são reconjugados e secretados na bile
Dessa forma, tem-se uma reserva de ácidos biliares primários e secundários circulantes e a síntese diária corresponde a uma parte que escapa da captação e é perdida nas fezes
A exceção a regra é o ácido litocólico que passa por sulfatação ao invés de ser conjugado por glicina ou taurina, esse ácido é eliminado do organismo depois de cada refeição o que evita o acúmulo tóxico
O colesterol pode ser excretado na forma inalterada ou na forma de ácidos biliares
a segunda forma é responsável por 1/3 do colesterol excretado/ dia, a despeito da reciclagem êntero-hepática
para tratar hipercolesterolemia: interromper a circulação êntero-hepática dos ácidos biliares, que leva ao aumento da conversão do colesterol em ácidos biliares, após essa conversão os ácidos são eliminados nas fezes
também contém colesterol (seu transporte através da membrana canalicular é mediado por heterodímero dos transportadores ativos que participam do efluxo de colesterol pelas células epiteliais do intestino delgado (transportadores ABC5 E ABC8)
E fosfatidilcolina (provém do folheto interno da membrana canalicular e é lançada, através da membrana, por outro transportador da família ABC denominado proteína da resistência a múltiplos fármacos tipo 3- MDR3)
Além disso as micelas de ácidos biliares + fosfatidilcolina + colesterol são ativas e as junções que unem os hepatócitos não bloqueiam completamenete a passagem de água e outros solutos do plasma (Ca2+, glicose, glutationa, aminoácidos e ureia0 são levadas para o lúmen canalicular
Por fim, a bilirrubina conjugada (hidrossolúvel) + cátions + ânions orgânicos são excretados na bile através da membrana apical do hepatócito
Papel da vesícula biliar
a bile entra nos ductos e é conduzida para o intestino. No período entre as refeições, o fluxo de bile é bloqueado pela constrição do esfíncter de Oddi e a bile é redirecionada para a vesícula
Modificações sofridas pela bile
Os colangiócitos que revestem os dúctulos biliares são projetados para modificar a composição da bile
Os solutos úteis como glicose e os aminoácidos, são recuperados pela atividade de transportadores específicos
os íons Cl- da bile são trocados por HCO3- o que torna a bile levemente alcalina e reduz o risco de precipitação do Ca++
a glutationa é quebrada na superfície dos colangiócitos até seus aminoácidos constituintes pela enzima gama-glutamil transpeptidase (GGT), e esses produtos são reabsorvidos
Junto a ingestão de alimentos, ocorre a dilição da bile nesse local, em resposta a hormônios como secretina, que aumentam a secreção de HCO- E estimulam a inserção de canais de água na membrana apical dos colangiócitos
o fluxo da bile é aumentado depois de alguma refeição, quando os ácidos biliares são necessários par auxiliar na assimilação de lipídios
Na vesícula, a bile é concentrada, pois íons de Na+ são absorvidos em troca de prótons e os ácidos biliares são grandes demais para sair pelas junções fechadas do epitélio vesicular
A bile é secretada pela vesícula biliar em resposta a sinais que relaxam o esfíncter de Oddi e contraem o músculo liso que envolve o epitélio da vesícula
O principal mediador dessa resposta é a colecistocina- hormônio que provoca a contração da vesícula biliar.
Reflexos neurais intrínsecos e vias vagais também contribuem para essa contração
O resultado é a ejeção de bile concentrada no lúmen do duodeno, onde suas micelas mistas podem auxiliar na captação de lipídios
Posteriormente, quando não são mais necessários, os ácidos biliares são recuperados e voltam para a circulação êntero-hepática e iniciam um novo ciclo
os demais componentes da bile são excretados pelas fezes
Formação e excreção da Bilirrubina pelo Fígado
a bilirrubina age como antioxidante mas também possibilta a eliminação do excesso de heme que é liberado da hemoglobina dos glóbulos vermelhos senescentes
a BILIRRUBINA É CAPZ DE INGRESSAR NA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA e quando em quandtidade excessivas provica disfunção cerebral
ela dar cor a bile, fezes e as vezes urina. Quando se acumula na circulação causa icterícia (amarelamento da pele e das conjuntivas)
a bilirrubina é sintetizada por meio de uma reação que ocorre no interior das células fagocíticas do sistema reticuloendotelial entre elas as células de Kupffer e do baço
como essa molécula é insolúvel nas soluções aquosas, ela é transportada pelo sangue ligado à albumina
Quando esse complexo chega ao fígado, penetra no espaço de Disse, onde a bilirrubina é captada pelo transportador OATP localizado na membrana basolateral dos hepatócitos
esse pigmento passa por redução e origina bilirrubina amarela
no compartimento microssômico a bilirrubina é conjugada com o ácido glicurônico, o que aumenta sua solubilidade em meio aquoso
A enzima heme oxigenase libera ferro da molécua do heme e produz biliverdina (pigmento verde)
a reação é catalisada pela UDP glicuronil transferase (UGT), essa enzima é sintetizada de modo lento ao nascimento por isso uma icterícia leve pode acontecer nos recém-nascidos
a bilirrubina conjugada é então secretada na bile pela ação da proteína MRP2, localizada na membrana canalicular do hepatócito
a bilirrubina conjugada não pode ser reabsorvidas do lúmen do intestino por isso são excretadas
entretanto, o transporte de bilirrubina pelos hepatócitos (retirada da corrente sanguínea) é ineficiente, por isso existe certa quantidade de bilirrubina conjugada e não conjugada no plasma, mesmo sob condições normais
ambas circulam ligadas à albumina, mas a forma conjugada está ligada mais fracamente e por isso pode ser encontrada na urina
No cólon a bilirrubina conjugada é desconjugada pela ação de enzimas bacterianas, e a bilirrubina liberada é metabolizada por bactérias que produzem urubilinogênio, que é reasbsorvido e urobilinas e estercobilinas que são excretadas
A quantificação e o tipo da bilirrubina plasmática é importante na determinação de doenças hepáticas
A presença de bilirrubina não conjugada, está totalmente ligada à albumina e não pode ser excretada na urina = reflete deficiência de UGT ou retardo temporário ou de de sua maturação nos bebês ou oferta execessiva de heme que sobrecarregada o mecanismo de conjugação
A bilirrubina conjugada, pode está presente na urina (adquire coloração escura). Isso pode ser por um defeito genético que afesta o transportador do glicuronídeo e do diglicuronídeo de bilirrubina para o canalículo ou bloqueio do fluxo da bile por cálculo biliar obstrutivo
nos dois casos, o fígado produz bilirrubina conjugada que por não ter por onde sair volta para o plasma e é excretada na urina
Resumo da fisiologia
A bile é produzida no fígado (hepatócitos) > cai nos canalículos, ductos biliares > sai pelo ducto hepático direito e esquerdo e ducto hepático comum > desce pelo colédoco > encontra uma ampola de vater que geralmente ta fechada devido a contração do esfíncter de Oddi > a bile não consegue descer, então retorna pelo ducto colédoco > ducto cístico e cai na vesícula (armazena bile que não foi para o duodeno)
Alguns estímulos tanto do estômago quando do intestino > fazem a ampola se abrir > esfíncter de Oddi relaxa > e isso vai fazer a bile voltar da vesícula e desce para o duodeno
A composição da parede do estômago suporta a acidez do suco gástrico mas a parede do duodeno não suporta essa acidez então quando o suco gástrico chega ao duodeno também chega bile + suco pancreático que vão neutralizar (alcalinos)