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Warfarina, Carboxilación, Oxidación - Coggle Diagram
Warfarina
Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción
Biodisponibilidad: Completa después de ingerir el fármaco
Diferentes presentaciones comerciales varían en su tiempo de disolución
Alimentos reducen la rapidez de absorción
Concentraciones plasmáticas
MAX a las 2 - 8 h
Metabolización
CYP2C9
Excreción:
Como metabolitos inactivos x orina y heces
Semivida
Varía (25 a 60 h)
Duración acción
2 - 5 días
Genética
Polimorfismos de CYP2C9 y VKORC1
Variabilidad de la respuesta a la warfarina
CYP2C9
Farmacocinética
enzima con menor actividad y por ello se acompañan de concentraciones farmacológicas mayores y menores dosis necesarias de warfarina
VKORC1
Farcodinamia
Modificación de las recomendaciones posológicas
Disminución de las dosis iniciales de warfarina en pacientes con variaciones genéticas de CYP2C9 y VKORC1.
Mecanismo de acción
Sintetizados en el hígado
Zimógenos inactivos (II,VII,IXyXy proteínas C y S)
Glutamil carboxilasa γ
Zimógenos funcionales+ Dominio Gla (se une a Ca)
Da oxidación (reducción) de vit K a su forma de epóxido
Necesita CO2, O2, vit K reducida
Necesita 9-13 residuos Glu aminoterminales
Vit K oxidasa
VKORC1 (vit K reductasa)
Vit K reducida
hidroquinona
cofactor de la carboxilación de zimógenos
NADH a NAD
carboxilación sostenida
inhibida por WARFARINA
epóxido
Efecto antitrombótico 4-5d
X
36h
Proteína C
8h
IX
24h
Proteína S
24h
VII
6h
II
50h
superponerse con anticoagulante acción rápida
heparina, LMWH o fondaparinux
Efecto
↓ cantidad funcional c/fac. dependiente vit K
producido por el hígado de 30-70%
NO TIENE
Actividad fac. γ-carboxilados, en circulación
deben ser eliminados→anticoagulante
Mezcla racémica
enantiómeros
S-Warfarina
más activa
metabolizada por CYP2C9
por su polimorfismo ↑met
↓dosis
R-Warfarina
Efectos adversos
Hipersensibilidad
Poseen variantes de CYP2C9 o VKORC1
10% de los pacientes requieren menos de 1.5 mg/d de warfarina para lograr un INR de 2 a 3
Suplementación con vitamina K
Hemorragia
aumenta con la intensidad y la duración de la terapia
El riesgo de hemorragia intracraneal aumenta, con un INR superior a 4
Si el INR es 10 o mayor, la vitamina K1 puede administrarse por vía oral en una dosis de 2.5 a 5 mg
Defectos de nacimiento
Durante el embarazo causa defectos del nacimiento y aborto.
Puede ocurrir hemorragia fetal o neonatal y muerte intrauterina, incluso si el INR materno se encuentran dentro del rango terapéutico
La heparina o la LMWH se puede usar de forma segura en el embarazo
Necrosis de la piel
Se caracteriza por la aparición de lesiones cutáneas de 3 a 10 días después del inicio del tratamiento
ocurre en pacientes con deficiencia de proteína C o S, o en trombocitopenia inducida por heparina
Otros
Decoloración reversible, teñida de azul y a veces dolorosa, en las superficies plantares y los lados de los dedos, que palidece con la presión y se desvanece con la elevación de las piernas
Embolias de colesterol
Alopecia, urticaria, dermatitis
fiebre, náuseas, diarrea, calambres abdominales y anorexia
Uso clínico
Evitar la evolución o reaparición de DVT aguda o embolia pulmonar después de un ciclo inicial con heparina.
Impedir la tromboembolia venosa en personas programadas para operaciones ortopédicas o ginecológicas
Isquemia coronaria recurrente en pacientes de infarto agudo del miocardio
Embolización sistémica en individuos con prótesis valvulares cardiacas o fibrilación auricular crónica.
Interacciones
Drogas, alimentos o factores genéticos que alteran
Absorción o metabolismo de la
warfarina o la vitamina K
Síntesis, función o eliminación de factores de la coagulación
Integridad de cualquier superficie epitelial
Drogas que eliminen warfarina (inducción CYP2C9) barbitúricos, carbamazepina o rifampicina
Disminución de metabolismo: amiodarona, antifúngicos azoles, cimetidina,clopidogrel, cotrimoxazol, disulfiram, fluoxetina, isoniazida, metronidazo, sulfinpirazona, tolcapona o zafirlukast
Carboxilación
Oxidación