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DIURETICI (trattamento ipertensione) - Coggle Diagram
DIURETICI (trattamento ipertensione)
MECCANISMO DI AZIONE
Aumento della diuresi conseguente ad aumento dell'escrezione di sodio. Agiscono sui meccanismi di trasporto di ioni e composti a lv del nefrone. Il bilancio del sodio è cruciale: un'eccessiva eliminazione di sodio determina disidratazione, un'eccessiva ritenzione edema diffuso. Quando somministriamo diuretici dobbiamo quindi tener conto di questo equilibrio anche se il nostro organismo dispone di meccanismi automatici in grado di correggere il bilancio del sodio. Il più importante è nel dotto collettore: quando viene eliminato troppo sodio si attiva automaticamente meccanismo fisiologico che permette riassorbimento sodio e lo scambia con potassio (potrebbe essere scambiato con qualunque altro ione ma è più semplice mobilitare ione monovalente piuttosto che calcio o magnesio).
MECCANISMI DI TRASPORTO
DIFFUSIONE SEMPLICE
Secondo gradiente di concentrazione, composto lipofilo escreto a lv tubulare rientra nelle cellule per eguagliare la propria concentrazione ad entrambe i lati della membrana.
DIFFUSIONE ATTRAVERSO PORI ACQUOSI
Secondo gradiente di concentrazione, sostanza passa l'epitelio tubulare attraverso pori che si formano per rimodellamento dell'epitelio stesso.
DIFFUSIONE FACILITATA
Secondo gradiente di concentrazione, attraverso proteine di membrana.
TRASPORTO ATTIVO
Contro gradiente, con consumo di energia sotto forma di ATP. Sostanza che è già stata eliminata in quantità deve essere eliminata del tutto, quindi viene ulteriormente secreta anche contro gradiente.
SINPORTO
Trasporto di due ioni contemporaneamente e nello stesso senso
ANTIPORTO
Uno ione entra, l'altro esce.
CLASSIFICAZIONE
In passato: prima in base alla struttura chimica ma poco efficace perchè hanno strutture molto diverse, in seguito in base alla sede in cui agiscono, ne rimane traccia nella classificazione dei diuretici dell'ansa.
Oggi: il meccanismo con cui agiscono si conosce meglio rispetto al passato, quindi si classificano in base a questo criterio.
DIURETICI DELL'ANSA
LUOGO E MECCANISMO D'AZIONE
Tratto ascendente spesso dell'ansa di Henle
Inibitori del cotrasportatore Na-K-Cl responsabile del 25% del riassorbimento totale di sodio --> azione significativa anche perchè il riassorbimento di sodio ad opera del TCD e del collettore è molto meno marcata, quindi quello che avviene a lv dell'ansa non viene molto modificato. Per questo anche detti diuretici forti.
QUALI SONO
FUROSEMIDE (LASIX)
SOMMINISTRAZIONE: endovenosa in emergenza (edema polmonare acuto da insufficienza cardiaca, anasarca da insufficienza multiorgano), orale in cronico
DOSE: variabile, in acuto due fiale contemporaneamente, in cronico dosi <
BIODISPONIBILITA': se somministrata per via orale variabile con media del 60%
LEGAME CON P PLASMATICHE = 98%
EMIVITA = 1h, durata complessiva di 2h, andrebbe somministrata ripetutamente, quindi si usa prevalentemente in emergenza e non nel trattamento dell'ipertensione o nella profilassi dell'edema polmonare acuto.
PER POTERLA UTILIZZARE ANCHE NELLA PROFILASSI DELL'EDEMA POLMONARE ACUTO COMMERCIALIZZAZIONE DELLA TORASEMIDE:
Uso solo in cronico perchè la forma iniettabile non esiste
Stesse indicazioni della torasemide
Emivita di 3-4h perchè viene eliminata per via renale ma dopo essere stata metabolizzata --> allungamento t di azione --> somministrazione 3 volte/die.
ACIDO ETACRINICO
Sovrapponibile a furosemide, usato quando gli altri due farmaci non vengono tollerati. Farmaco di seconda scelta perchè fortemente ototossico.
BUMETANIDE
Molecola USA, usato per breve periodo anche in Italia ma successivamente ritirata.
USI
Edema polmonare acuto conseguente ad insufficienza cardiaca. Particolarmente efficaci in questo ambito perchè inducono anche rilasciamento dei vasi venosi di capacitanza con diminuzione del ritorno venoso al cuore e quindi del riempimento cardiaco --> in un cuore che fatica è tutto di guadagnato!
Anasarca in caso di insufficienza multi-organo
Ascite: raccolta di liquido localizzata e contenuta nel peritoneo, difficile che la funzione diuretica riesca ad arrivare a questo lv. Si usa dopo paracentesi (svuotamento meccanico della raccolta ascitica) per farla riformare più lentamente.
Insufficienza renale (sindromi nefrosiche)
Diuresi forzata: in caso di intossicazione di sostanza eliminata per via renale si somministrano diuretici dell'ansa+carico di liquidi. Attenzione: solo se sostanza si elimina per via renale (già non funziona con sostanze che hanno bisogno di metabolizzazione) e se pz non ha ad es insufficienza cardiaca (non riuscirebbe a reggere carico di liquido).
EFFETTI COLLATERALI
DISIDRATAZIONE difficile, entrano in gioco meccanismi di compenso
IPOKALIEMIA per instaurazione meccanismo di compenso --> aritmie cardiache anche perchè favoriscono secrezione Ca e Mg
OTOTOSSICITA' i meccanismi di scambio ionico non solo a lv renale ma anche in altri distretti dell'organismo come orecchio medio --> uso in cronico determina alterazione della composizione ionica dell'endolinfa.
TRASPORTO ALTERATO DEGLI ACIDI ORGANICI in acuto aumentano escrezione di acido urico, in cronico hanno effetto opposto e possono determinare peggioramento della diatesi gottosa.
IPERGLICEMIA (meccanismo di compenso --> ipokaliemia --> ridotta sintesi di insulina??)
DIURETICI TIAZIDICI
Così chiamati perchè hanno struttura tiazidica, stesso meccanismo dei diuretici dell'ansa ma meno potenti perchè agiscono ad un altro lv: diuretici dell'ansa agiscono a lv dell'ansa dove riassorbimento di sodio è abbondante (30% del riassorbimento totale), i tiazidici agiscono a lv del distale dove la maggior parte del sodio è già stato riassorbito, quindi hanno minor efficacia in questo senso (5% del riassorbimento tot).
LUOGO E MECCANISMO DI AZIONE
TCD
In condizioni fisiologiche sodio viene riassorbito senza problemi perchè il passaggio dal lume del tubulo alle cells tubulari avviene secondo gradiente di concentrazione. Lo stesso passaggio per il cloro dovrebbe avvenire contro gradiente di concentrazione, sfrutta quindi un co-trasportatore che, sfruttando i gdc del sodio, faccia entrare nelle cells tubulari anche il cloro. Tiazidici bloccano questo co-trasportatore.
QUALI SONO
IDROCLOROTIAZIDE
Il più antico dei farmaci ancora in commercio, dalla clorotiazide ritirata per emivita troppo corta.
Buona biodisponibilità
Assorbimento agevole
Emivita breve perchè completamente escreto per via renale--> va bene nel trattamento antipertensivo ma associata ad altri farmaci come ACE-inibitori, sartani ed altri di cui aumenta efficacia. Se usato da solo dosi > (100 mg), se usato come potenziante dosi < (12.5/25 mg)
CLORTALIDONE
Stessa F dell'idroclorotiazide per bocca
Emivita maggiore perchè eliminato per via renale ma passa lentamente. Pz lo assume una volta/gg ed è coperto per tutta la giornata.
INDAPAMIDE
Buona F
Emivita di 12-14h per parziale metabolizzazione epatica.
USI
Trattamento degli edemi, soprattutto quelli dovuti ad insufficienza cardiaca lieve (stadio 1 e 2 della classificazione NYHA). Per stadi 3 e 4 aggiunta o passaggio a diuretico dell'ansa. Anche nel trattamento dell'ascite ma vale lo stesso discorso dei diuretici dell'ansa = per prevenire riformazione dopo paracentesi.
Insufficienza renale ma solo se filtrazione glomerulare viene mantenuta (idroclorotiazide e clortalidone agiscono solo se filtrazione glomerulare è buona)
Anti-ipertensivi
Per prevenire formazione di calcoli di calcio perchè ne aumenta escrezione impedendone la precipitazione.
EFFETTI COLLATERALI
Ipopotassemia (vedi diuretici dell'ansa) --> insorgenza di aritmie favorite anche dall'aumentata escrezione di Mg. (suggerisco controllo 1/2 volte/anno per evitare rischi aritmici in pz che hanno già insufficienza cardiaca)
Disidratazione per perdita eccessiva di sodio
Iperuricemia ed iperglicemia
DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO E ANTAGONISTI DEL RECETTORE PER L'ALDOSTERONE
Agiscono sul meccanismo del tubulo contorto riducendo la secrezione di potassio ed evitando quindi l'ipopotassiemia secondaria all'uso dei diuretici. Spesso usati assieme agli antagonisti del recettore per l'aldosterone perchè l'aldosterone favorisce la secrezione di sodio.
VERI RISPARMIATORI DI POTASSIO
MECCANISMO D'AZIONE
Blocco del trasportatore che, quando rileva un'eccessiva q di sodio nella preurina, attiva il meccanismo di scambio del sodio con il potassio.
QUALI SONO
TRIAMTERENE: in commercio all'estero, in Italia non si usa più perchè ha 1/10 di capacità di recuperare potassio rispetto ad amiloride e emivita di 4h vs 21h.
AMILORIDE
EFFETTI COLLATERALI
Iperpotassiemia, quindi devono essere usati solo quando ce n'è effettivamente bisogno --> in assunzione di diuretici prolungata.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE PER L'ALDOSTERONE
Ricorda: aldosterone attivato dall'angiotensina, determina riassorbimento di sodio e quindi di acqua + escrezione di potassio.
QUALI SONO
SPIRONOLATTONE
Primo composto ad essere sintetizzato, molto simile ad aldosterone --> aldosterone ha struttura molto simile anche ad androgeni e corticosteroidi, quindi dava effetti avversi come ginecomastia ed impotenza. Inoltre durata d'azione breve (2h) quindi utile solo nei trattamenti a breve durata o ad inizio trattamento.
CANRENONE
In Europa e non negli USA, metabolita attivo dello spironolattone. Messo in commercio anche il suo sale potassico --> per essere reso attivo bisogna trasformarlo in canrenone levando il potassio. Durata d'azione >
Negli USA --> EPLERENONE = composto analogo ma tutto di sintesi
USI
CIRROSI EPATICA
INSUFFICIENZA CARDIACA perchè può indurre iperaldosteronismo II
EFFETTI AVVERSI
Iperpotassemia
INIBITORI DELLA NEPRILISINA
Scarsa efficacia perchè il loro effetto viene contrastato rapidamente dai meccanismi di compenso endogeni.
PREMESSA
Con il dosaggio sulle urine ci si è accorti della produzione da parte delle porzioni più distali del nefrone di molecole endogene che favoriscono l'escrezione di sodio e quindi di acqua. La loro produzione è influenzata dall'attività cardiaca: quando cuore è sottoposto a sovraccarico di volume o di pressione (come in ipertensione) stimola la produzione di questi peptidi.
Ma allora non possiamo sintetizzare in laboratorio dei peptidi analoghi che abbiano lo stesso effetto?
Sintesi negli USA del nisiritide che però veniva rapidamente inattivato dall'endopeptidasi neprilisina.
Allora produciamo degli inibitori della neprilisina --> primo ad essere sintetizzato = candoxatril che prolugava di poco effetto dei peptidi natriuretici atriali perchè il suo effetto veniva annullato dall'attivazione del sistema RAA.
Allora associamo all'inibitore della neprilisina un inibitore del SRAA --> entresto = sacubitril (inibitore neprilisina) + valsartan (sartano, inibisce SRAA). Indicazione specifica nello scompenso cardiaco a bassa gittata.
DIURETICI OSMOTICI
Vengono filtrati a lv glomerulare, si accumulano nel lume del tubulo e richiamano acqua, devono la loro efficacia alla loro struttura e non interferiscono con il movimento degli ioni.
QUALI SONO
GLICEROLO
In passato, oggi no perchè si dissocia in glucosio --> problema per diabetici.
UREA
MANNITOLO
Sia per via orale che per via endovenosa ma con usi diversi:
Per via orale favorisce svuotamento intestinali, dosi BASSE.
Per via endovenosa favorisce la diuresi, dosi ALTE (20% = 20 g in 100 mL)
In tutte quelle condizioni in cui non si vuole perturbare equilibrio idroelettrico del pz e la diuresi deve essere aumentata lentamente. Es: edema cerebrale, emorragia cerebrale o localmente per diminuire p intraoculare (dosaggio specifico)