Acondroplasia: una revisión clínica completa
Historia
El fenotipo de acondroplasia ha sido reconocido por cientos de años
El término parece haber sido utilizado por primera vez en el siglo XIX.
Descriptor genético de trastornos de enanismo con extremidades cortas
Genética
Prevalencia
1 por cada 25,000 - 30,000, con aproximadamente 250,000 personas afectadas en el mundo
Genética formal
Todos los casos de acondroplasia surgen de mutaciones autosómicas dominantes
Estas mutaciones tienen penetrancia completa
El riesgo de recurrencia es del 1%
Consideraciones especiales con respecto a los riesgos de recurrencia
Homocigosidad y heterocigosidad compuesta
Una "dosis doble" de la mutación que causa la acondroplasia da como resultado un proceso más severo
La hipocondroplasia es un trastorno de la estatura baja menos grave, causado por una mutación en el mismo gen que el de la acondroplasia
Heterocigosidad compuesta tanto para la acondroplasia como para la hipocondroplasia da un fenotipo muy severo que incluye discapacidad cognitiva y problemas médicos sustanciales.
Doble heterocigocidad
La doble heterocigosidad puede surgir cuando dos padres tienen dos displasias óseas diferentes y no alélicas
Algunos tienen un pronóstico muy pobre, mientras que otros pueden tener un resultado variable
Co-ocurrencias coincidentes
Se han descrito varias de estas co-ocurrencias coincidentes en personas con acondroplasia
De particular interés es la aparición de acondroplasia más síndrome de Down
Estos dos trastornos tienen características que, juntas, pueden resultar en problemas muy graves
Esta combinación a menudo resulta en la muerte en la infancia
Genética molecular y patogenia molecular
Descubrimiento de la causa molecular de la acondroplasia
Miles de años después de su reconocimiento, casi un siglo después de su descripción clínica, y un cuarto de siglo después de su clara delimitación clínica y radiológica, se descubrió la base molecular de la acondroplasia.
Shiang y col. mostró que los individuos con acondroplasia tienen mutaciones identificables en el gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3).
Todas las mutaciones en FGFR3 surgen en el mismo par de nucleótidos y dan como resultado la misma sustitución de glicina por arginina (G380R) en la proteína FGFR3
Características de FGFR3
El FGFR3 es uno de los cuatro receptores del factor de crecimiento de fibroblastos en humanos
Es particularmente frecuente en la superficie de los condrocitos
En condiciones “normales”, el típico FGFR3 es silencioso. varios factores de crecimiento de fibroblastos
Pueden actuar como ligandos, uniéndose al FGFR3.
Resultado: la dimerización de los receptores, la transfosforilación y transactivación de tirosina quinasas y la propagación de una señal intracelular.
FGFR3 es un regulador negativo del crecimiento óseo condrocítico.
FGFR3 en acondroplasia
La mutación que resulta en acondroplasia es una mutación de ganancia de función.
Esto, entonces, es la activación constitutiva de una señal inhibitoria.
Las características clínicas y problemas médicos de la acondroplasia surgen debido a las consiguientes anomalías del crecimiento del hueso cartilaginoso
Origen de la frecuencia inesperada de la mutación de la acondroplasia
Se ha reconocido durante mucho tiempo que ciertos trastornos genéticos ocurren con mucha más frecuencia en la descendencia de padres mayores.
Ciertos productos de proteínas mutadas, incluido el FGFR3, se seleccionan positivamente en las células precursoras de esperma
Esto explica el origen paterno de los casos de acondroplasia
Explica por qué algunos hombres tienen más de un hijo afectado "esporádicamente"
Otros trastornos para los que existen efectos similares son: el síndrome de Apert, el síndrome de Noonan y la neoplasia endocrina múltiple tipo 2B.
Presentación y diagnóstico
Diagnóstico en el neonato
La mayoría de las personas con acondroplasia se diagnostican en la primera infancia, aunque el reconocimiento prenatal se ha vuelto más frecuente y preciso.
Características clínicas
Estatura baja
Extremidades cortas y desproporción rizomélica
Macrocefalia
Hay pliegues cutáneos redundantes en la parte superior de los brazos y los muslos.
El tamaño de la cabeza suele ser grande al nacer
Existe abombamiento frontal y parietal variable
La fontanela anterior suele ser grande en la infancia y puede persistir hasta los 5 o 6 años de edad.
Retrusión facial media
Subdesarrollo de los huesos cartilaginosos de la cara
Puente nasal plano, espina nasal corta y anteversión de la nariz
Tórax pequeño
Tórax más pequeño que el promedio
Las costillas son demasiado dóciles
Cifosis toracolumbar
Presente al nacimiento
Hiperlordosis lumbar
Aparece cuando empiezan a caminar
Extensión de codo limitada
Los codos están rígidos
Dedos cortos y manos en forma de tridente
Caderas y rodillas hipermóviles
Arqueamiento del segmento mesial de las piernas
Con mayor frecuencia surge en la primera infancia y puede progresar
Hipotonía
La combinación de hipermovilidad e hipotonía de las articulaciones significa que muchos bebés parecerán “flácidos”
La confirmación diagnóstica requiere una evaluación radiográfica
Las características útiles para el diagnóstico incluyen: huesos tubulares ("largos") cortos y robustos
Cuadrado de alas ilíacas
Acetábulo plano, horizontal
Estrechamiento marcado de la muesca sacrosiática
Radiolucidez femoral proximal
Estrechamiento de la distancia interpediculada de la columna caudal
Falanges proximales y medias cortas
98% de las personas con acondroplasia tendrán un cambio en el gen c.1138G> A, y el 1% tendrá una mutación c.1138G> C
Diagnóstico diferencial
Cualquier trastorno de enanismo de extremidades cortas
Condiciones alélicas
Distintas mutaciones en FGFR3 pueden causar una serie de afecciones aliadas con características compartidas y que difieren principalmente en la gravedad
El más importante de ellos es la hipocondroplasia
La disgenesia del lóbulo temporal, las convulsiones y las anomalías cognitivas son mucho más comunes en las personas con hipocondroplasia
Los problemas relacionados con la unión craneocervical son mucho menos frecuentes en la hipocondroplasia
La característica radiolucidez femoral proximal de la acondroplasia rara vez es evidente en personas con hipocondroplasia
No suele haber desproporción rizomélica de los brazos en la hipocondroplasia
Las anomalías moderadas a marcadas del contorno óseo facial de la acondroplasia no están presentes en las personas con hipocondroplasia
La displasia tanatofórica fue descrita originalmente por Maroteaux et al.
Como lo indica el significado de su nombre, "enanismo portador de la muerte", suele ser letal, por lo general en la infancia temprana
Las características clínicas y radiográficas son mucho más graves que las de la acondroplasia
Hay dos formas: el tipo I tiene fémures curvos, en forma de "receptores telefónicos" y cuerpos vertebrales muy planos.
El tipo II tiene fémures rectos, vértebras más altas y prácticamente siempre tiene craneosinostosis severa
Both are caused by distinct mutations in FGFR3
Síndrome SADDAN se refiere a "Acondroplasia severa con retraso en el desarrollo y acantosis nigricans"
resulta de una mutación que causa una sustitución de Lys650Met en FGFR3
Diferenciar la acondroplasia y el síndrome SADDAN requiere una evaluación molecular
Otras mutaciones en este mismo gen pueden causar: síndrome de Crouzon con acantosis nigricans
Síndrome de Muenke
Acantosis nigricans aislada con o sin crecimiento lineal lento
Crecimiento lineal lento sin características inequívocas de la presencia de una displasia ósea
Pseudoacondroplasia
Es una una displasia espondiloepifisaria que comparte poco excepto enanismo rizomélico con acondroplasia
No tiene ninguna de las características craneofaciales que están presentes en la acondroplasia
Por lo general, no se diagnostica hasta el segundo o tercer año de vida
Supervivencia
La mayoría de las personas con acondroplasia tendrán una esperanza de vida normal o casi normal
Sin embargo, existe un mayor riesgo de muerte prematura
Esquivel García Yamell Elizabeth