Apesar desses fatores, a produção anormal de auto-anticorpos pelas células B é a principal característica da doença. Alguns desses anticorpos são extremamente específicos do LES, como o anti-DNA de dupla hélice (anti-dsDNA), anti-Smith (anti-SM) e anti-P, mas outros anticorpos encontrados no LES, como o anti-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, também podem ser identificados em outras doenças auto-imunes.