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TEMA 35: PORFIRINAS Y PIGMENTOS BILIARES
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TEMA 35: PORFIRINAS Y PIGMENTOS BILIARES
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B. Biosíntesis del hemo
Los sitios más importantes de biosíntesis del hemo son el hígado, que sintetiza una serie de hemoproteínas (particularmente proteínas del CYP) y las células de la médula ósea productoras de eritrocitos, que son activas en la biosíntesis de la hemoglobina.
. La reacción inicial y las tres últimas etapas en la formación de las porfirinas tienen lugar en las mitocondrias, mientras que las etapas intermedias de la vía biosintética tienen lugar en el citosol.
Formación del ácido Δ -aminolevulínico
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Formación del porfobilinógeno
la condensación de 2 moléculas de ALA para formar el porfobilinógeno por acción de la ALA deshidratasa que contiene cinc (porfobilinógeno sintasa)
Esta inhibición es, en parte, responsable de la elevación del ALA y de la anemia que se observa en el envenenamiento con plomo.
Formación del uroporfirinógeno
la condensación de 4 porfobilinógenos produce el tetrapirrol lineal hidroximetilbilano, que se cicla e isomeriza por medio de la uroporfirinógeno III sintasa para producir el uroporfirinógeno III asimétrico.
Este tetrapirrol cíclico experimenta la descarboxilación de sus grupos acetato y genera coproporfirinógeno
el coproporfirinógeno III entra en la mitocondria y dos cadenas laterales de propionato se descarboxilan por medio de la coproporfirinógeno III oxidasa a grupos vinilo para generar el protoporfirinógeno IX, que se oxida a protoporfirina IX. La introducción del hierro (como Fe2+) en la protoporfirina IX puede ser un proceso espontáneo, pero su velocidad aumenta por acción de la ferroquelatasa, una enzima que, como la ALA deshidratasa, es inhibida por el plomo.
C. Porfirias
Las porfirias son defectos hereditarios (u ocasionalmente adquiridos) poco frecuentes de la síntesis del hemo que provocan un aumento de la acumulación y la excreción de las porfirinas o de sus precursores
a. Porfiria crónica:
: la porfiria cutánea tardía, la porfiria más común, es una enfermedad crónica del hígado.
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Aumento de la actividad de la ácido Δ-aminolevulínico sintasa
una característica común de las porfirias es una disminución de la síntesis del hemo. Enel hígado, el hemo funciona normalmente como un represor del gen de la ALAS1.
Esto causa un aumento de la síntesis de los productos intermedios que se produce antes del bloqueo genético. La acumulación
durante los ataques de porfiria aguda, los pacientes necesitan atención médica, en particular tratamiento para el dolor y los vómitos
durante los ataques de porfiria aguda, los pacientes necesitan atención médica, en particular tratamiento para el dolor y los vómitos
porfirias con fotosensibilidad, también resulta útil protegerse de la luz solar, la ingestión de β- caroteno (un quelante de radicales libres) y la flebotomía.
D. Degradación del hemo
Formación de la bilirrubina
la primera etapa en la degradación del hemo está catalizada por el sistema microsómico de la hemo oxigenasa de las células reticuloendoteliales.
En presencia de dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina y de O2, la enzima cataliza tres oxigenaciones sucesivas que provocan la apertura del anillo de porfirina (que convierte el hemo cíclico en biliverdina lineal)
Captación de la bilirrubina por el hígado
la bilirrubina es sólo ligeramente soluble en el plasma y, por consiguiente, se transporta al hígado unida de manera no covalente a la albúmina.
Formación de diglucurónido de bilirrubina:
en el hepatocito aumenta la solubilidad de la bilirrubina por la unión de 2 moléculas de ácido glucurónico produciéndose glucurónido de bilirrubina.
Secreción de la bilirrubina en la bilis
el diglucurónido de bilirrubina (bilirrubina conjugada [BC]) es transportada activamente contra un gradiente de concentración al interior de los canalículos biliares y luego a la bilis. Esta etapa dependiente de
energía y limitante de la velocidad es susceptible de deterioro en la enfermedad hepática. La bilirrubina no conjugada (BNC) normalmente no se secreta.
Formación de urobilinas en el intestino
el diglucurónido de bilirrubina es hidrolizado y reducido por las bacterias del intestino para dar urobilinógeno, un compuesto incoloro.
Ictericia
se refiere al color amarillo de la piel, el lecho ungueal y la esclerótica (parte blanca de los ojos) causado por el depósito de bilirrubina, secundario al aumento de los niveles de bilirrubina en la sangre (hiperbilirrubinemia)
Aunque no es una enfermedad, la ictericia suele ser el síntoma de un trastorno subyacente.
a. Ictericia hemolítica
el hígado tiene la capacidad de conjugar y excretar 3 000 mg de bilirrubina al día, mientras que la producción normal de bilirrubina es de sólo 300 mg/día.
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c. Ictericia obstructiva
en este caso, la ictericia no está causada por producción excesiva de bilirrubina o la reducción de su conjugación, sino que es consecuencia de la obstrucción del colédoco (colestasis extrahepática).
Ictericia en los neonatos
la mayoría de los recién nacidos (60 % de los nacidos a término y 80 % de los prematuros) muestran un aumento de la BNC la primera semana después de nacer (e ictericia «fisiológica» transitoria) porque la actividad de la bilirrubina UGT hepática es baja al nacer (alcanza los niveles del adulto en unas 4 semanas), tal como se muestra en las figuras 21-12 B y 21-13
Determinación de la concentración de bilirrubina
: la bilirrubina se determina más comúnmente por medio de la reacción de Van der Bergh, en la que el ácido sulfanílico dinitrogenado reacciona con la bilirrubina para formar azodipirroles rojos que se miden colorimétricamente.
En disolución acuosa, la BC, hidrosoluble, reacciona con rápidez con el reactivo (en un minuto) y se dice que es de «reacción directa»
Sin embargo, cuando la reacción se lleva a cabo en metanol, tanto la BC como la BNC son solubles y reaccionan con el reactivo; se obtiene de esta manera el valor de bilirrubina total.
. La bilirrubina de «reacción indirecta», que corresponde a la BNC, se obtiene restando la bilirrubina de reacción directa de la bilirrubina total.
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Creatina
El fosfato de creatina (también llamado fosfocreatina), el derivado fosforilado de la creatina que se encuentra en el músculo, es un compuesto de alta energía que proporciona una pequeña reserva de fosfatos de alta energía que son rápidamente movilizables y pueden transferirse de modo reversible al difosfato de adenosina para mantener el nivel intracelular del trifosfato de adenosina (ATP) durante los primeros minutos de una contracción muscular intensa.
Melanina
La melanina es un pigmento que se presenta en varios tejidos, particularmente en el ojo, el cabello y la piel. Se sintetiza a partir de tirosina en los melanocitos (células formadoras de pigmento) de la epidermis. Su función es prot