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ENFERMEDADES CONGÉNITAS, CÁNCER, ENFERMEDADES DEL METABOLISMO Y…
ENFERMEDADES CONGÉNITAS, CÁNCER, ENFERMEDADES DEL METABOLISMO Y MITOCONDRIALES
CÁNCER
Su desarrollo está relacionado con una combinación de mutágenos ambientales, mutación somática y predisposición hereditaria.
El riesgo que un cáncer común ocurra en familiares de una persona afectada es realmente bajo.
Genes que predisponen su desarrollo
Oncogenes
Proto-oncogenes evolucionados por alguna mutación
La función normal de los protooncogenes es promover el crecimiento y la diferenciación celular.
Codifican proteínas que promueven la pérdida del control de crecimiento y la conversión de una célula a su estado maligno
Actúan de manera dominante en las células tumorales (una copia del gen que es suficiente para causar una neoplasia)
Genes que pueden causar la transformación maligna de las células normales
Generan inestabilidad genética
Funciones específicas
Impiden apoptosis
En una mutación, se activa el oncogén y esta es suficiente para promover el cáncer
Promueven la metástasis
Genes supresores de tumores
Inhiben la proliferación celular al detener la división celular, inician la apoptosis.
Actúan como frenos celulares
Pueden iniciar la apoptosis o participar los mecanismos de reparación del ADN
La perdida de función o la inactivación de estos genes se asocia con tumorigénesis
Actúan de forma recesiva se requiere la pérdida de activación de ambas copias del gen para que se desarrollo una neoplasia
Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar su actividad y promover el cáncer
Defectos mutágenicos
Carcinógenos ambientales (cigarrillos)
Infecciones virales como VPH
Guardian del genoma
TP53
Gen supresor de tumores mayormente relacionado con el desarrollo del cáncer humano
50% de todos los tumores humanos contienen células con mutaciones de este gen
La falta de este gen, induce un raro trastorno hereditario denominado síndrome de Li Fraument
Tiene una incidencia muy alta de ciertos tipos de cáncer, como: mamario, cerebral y leucemia.
Neoplasias por mutaciones de este gen se tienen en menor índice de supervivencia.
Codifica a la proteína P53, quién regula el ciclo celular y la apoptosis.
El 5% de los casos de cáncer de mama, ovario e intestino, se heredan debido a mutaciones en genes autosómicos dominantes con penetración incompleta.
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
Son enfermedades secundarias a un defecto en la síntesis del ATP, ya que la mitocondria es el lugar donde se da la síntesis de monedas energéticas por la respiración celular
1/5000 habitantes tiene una enfermedad mitocondrial
1/200 habitantes tiene una mutación del ADNmt que no implica tener una enfermedad mitocondrial
El 90% de la energía necesaria proveniente de las mitocondrias; existen 3000 genes en la mitocondria y 1500 en la fosforilación oxidativa
ADNmt
Es transmitido exclusivamente por la madre
Cuenta con 16.569pb - ADN de doble cadena circular
Cada célula tiene cientos de mitocondrias y cada mitocondria >10 copias de ADNmt
Mutaciones
Heteroplasmia
Una sola célula contendrá una mezcla de ADN mitocondrial mutante y de tipo salvaje
La gravedad de la enfermedad causada por mutaciones mitocondriales depende de las proporciones relativas de ADN de tipo silvestre y mutante presente
Homoplasmia
Dominio total de ADN mutante o normal
ADNmt altamente mutante
ADNmt no posee intrones, muchas patologías están asociadas a causa de deleciones o mutaciones en el ADNmt
La mayoría de anomalías son esporádicas
Mutaciones de ADNmt es 5-10 veces mayor que el ADN nuclear
El ADNmt no está protegido por histonas
Poseen mecanismos de reparación deficientes
Expuesto a radicales libres
Se presentan a cualquier edad. Generalmente las infantiles son potencialmente mortales
Patologías
Mutaciones de Pearson, Síndrome de Leigh, MELAS, MERRF, NARP, Síndrome de Kearns-Sayre, LHON, MNGIE, Síndrome de Wolfram
ENFERMEDADES DEL METABOLISMO
Trastornos bioquímicos en la estructura y función de proteínas, originados de forma genética por mutaciones a nivel del ADN.
Consecuencias de los EIM
Cuando el análisis de ADN o el ARN ya no es factible
La identificación bioquímica de los portadores puede ser posible cuando se conoce el producto del gen
La deficiencia de la enzima
Trastornos causados por una proteína estructural defectuosa
Constituyen causa de:
Muertes prematuras
Severos trastornos neurológicos, como: retraso mental
Una mala calidad de vida para el paciente y sus familias
Diagnóstico
Pruebas de detección lo suficientemente sensibles para evitar falsos negativos
Lo suficientemente específicas para evitar falsos positivos
Pruebas deben ser seguras, simples y económicas
Deben conferir beneficios a los sujetos individuales, así como a la sociedad, y la estigmatización debe evitarse para que tengan éxito
Programas
Permiten la identificación de parejas portadoras antes de que tengan un niño afectado
Brindan la oportunidad para el diagnóstico prenatal en el primer trimestre
Existen más de 700 EIM
Con frecuencia monogénicas y de herencia autosómica recesiva
Número reducido se manifiesta en el RN o en la infancia (<50%)
Patologías
Enfermedades por defecto de en la síntesis o catabolismo de moléculas complejas
Lisosomales y Peroximales
Mucopolisacáridos
Esfingolípidosis: Gauches, Nieman-Pick y Gangliosidosis (Tay Sachs)
Por alteraciones del transporte y procesamiento intracelular
Déficit de Alfa-1-antitripsina, Síndrome de Fanconi, Fibrosis quística del páncreas y Hemocromatosis
Enfermedades por acúmulo de sustancias tóxicas
Aminoacidopatías
Fenilcetonuria, Tirosinemia, Enfermedad de la orina de jarabe de arce y Homocistinuria
Acidurias orgánicas
Trastornos del ciclo de la urea
Intolerancia a azúcares
Galactosemia y Fructosemia
Enfermedades por déficit energético
Glucogenosis, Acidemias congénitas, Trastornos de la beta-oxidación y Enfermedad de la cadena respiratoria mitocondrial
ENFERMEDADES CONGÉNITAS
Es toda aquella anormalidad de estructura anatómica visible al examen clínico del recién nacido, cuando se hace evidente el defecto funcional de un órgano afectado anatómicamente.
Factor Causal
Genético
Ambiental
Magnitud
Anomalías menores
Defectos que denotan un crecimiento desproporcionado de una parte anatómica que, generalmente, no tienen un significado relevante en la atención médica y que tampoco tienen un significado social especial
Frecuencia del 15% de los RN
Importancia:
Existencia de una anomalía menor
15% de los RN
3% asociada a una anomalía mayor
Existencia de dos anomalías menores
Menos común en los RN
11% asociadas a una anomalía mayor
Existencia de tres o más anomalías menores
Aproximadamente el 1% de los RN
90% asociadas a una anomalía mayor
Anomalías mayores
Defectos que llenan un compromiso funcional importante para la vida del individuo, tienen consecuencias médicas y estéticas. Requieren de atención temprana, algunas veces de urgencia y por tanto tienen también repercusión social.
Frecuencia de 2 a 3% de los RN
Diagnóstico
Interrogatorio y construcción del árbol genealógico.
Examen físico al paciente y familiares.
Construcción de la historia clínica genética del paciente y familiares.
Indicación actualizada y consultas con otras especialidades.
Diagnóstico prenatal
Enfermedades monogenéticas detectables por diagnóstico prenatal
Autosómicas dominantes
Acondroplasia
Síndrome de Marfan
Neurofibromatosis
Distrofia Miotónica
Enfermedad de Huntington
Autosómicas recesivas
Anemia de células Falciformes
Fenilcetonuria
Enfermedad de Gaucher (I, II, III)
Fibrosis Quística
Ligadas al Cromosoma X
Hemofilia
Síndrome de X frágil
Distrofia muscular Duchenne
Deficiencia de Ortinin Transcarbamilasa
Adrenoleucodistrofia
Técnicas de diagnóstico prenatal
Amniocentesis
Se extrae una muestra de líquido amniótico vía transabdominal, con jeringa, por ultrasonido como guía.
Se practica a las 14-16 semanas, debe efectuarse de rutina en pacientes >35 años por la posibilidad de un riesgo aumentado
El líquido amniótico contiene células que son descamadas del feto en desarrollo, es decir, contienen ADN fetal
El líquido puede ser usado determinación de enzimas y AFP, o estudios directos de ADN
Riesgo mínimo de pérdida fetal de aprox. 0.5%
Biopsia de vellosidades coriónicas
Análisis del tejido placentario que contiene trofoblástico fetal.
El tejido provee el mismo material como en la amniocentesis a excepción de la AFP
Obtención de tejido entre 9 y 12 semanas de edad gestacional.
Su mayor ventaja es que puede y debe realizarse más temprano durante el embarazo.
Riesgo de pérdida fetal es igual o menor al 1%.
Cordocentesis
(Muestra de sangre fetal)
Se extrae con una aguja muy fina guiada por ultrasonido, para obtener sangre de la vena umbilical del feto en desarrollo. > 18 semanas.
Riesgo de pérdida fetal es del 1 al 2%.
Se utiliza para obtener células para estudios de ADN y proteínas.
Se usa cuando:
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Consiste en establecer si un cambio genético particular está presente en un individuo
Omar André Alvarado De León
2200-17-1752
Tecnología Biomolecular
Sección "B"
Referencias Bibliográficas:
Reyes, Eldin. Clase - Técnicas Citogenéticas y de Biología Molecular para el Diagnóstico Certero . [En línea] [Citado el: 17 de octubre de 2021.]
Nussbaum, Rober y Mciness, Roderick. Thompson & Thompson Genética en Medicina. España : Elsevier, 2008. ISBN 978-844581870-1.