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Mecanismo de lesión celular - Coggle Diagram
Mecanismo de lesión celular
La respuesta celular a los estímulos lesivos depende de la naturaleza, la duración y la gravedad de la lesión.
Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, del estado y la adaptabilidad de la célula afectada.
El estado nutricional y hormonal de la célula y sus necesidades metabólicas son importantes para su respuesta a la lesión.
En la lesión celular, están implicados varios mecanismos bioquímicos que actúan sobre diversos componentes celulares esenciales.
Los componentes celulares dañados con mayor frecuencia por los estímulos lesivos son las mitocondrias, las membranas celulares, la maquinaria de síntesis y empaquetamiento de proteínas y el ADN.
Disminución del ATP
Producción de ATP
Vía Principal
Fosforilación oxidativa del ADP.
Vía glucolítica
En ausencia de O2, genera ATP utilizando glucosa derivada de los líquidos corporales o de la hidrólisis del glucógeno.
Principales causas
Reducción del aporte de O2 y nutrientes
Daño mitocondrial
Acciones de ciertos tóxicos
Efectos
Reducción de la actividad de la Bomba Na+ K+ ATPasa de la membrana plasmática
Haciendo con que el Na+ penetre y se acumule en las células, y que el K+ salga de ellas por difusión → ganancia neta de soluto + ganancia isoosmótica de agua = edema celular y dilatación del RER.
Alteración del metabolismo energético
Reducción del aporte de O2 → la Fosforilación oxidativa cesa, disminuyendo el ATP celular y aumentando, paralelamente, el AMP.
Esto induce el aumento de la Glucólisis anaeróbica, agotando rapidamente las reserva de glucógeno y produciendo acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos → reduciendo el pH intracelular y la actividad enzimática intracelular.
Fallo de la Bomba de Ca2+
Causando la entrada excesiva de calcio con efectos nocivos sobre múltiples componentes celulares.
Disminución de ATP prolongada o acentuada
Produce una desorganización del mecanismo de síntesis de proteínas, consecuentemente reduciendo la síntesis proteica.
Respuesta de proteínas no plegadas
En las células privadas de O2 o glucosa, las proteínas pueden quedar mal plegadas, culminando con lesión o muerte celular.
Puede se producir daño irreversible de las membranas mitocondriales y lisosómicas y la célula sufre necrosis.
Daño mitocondrial
Por incremento del Ca2+ o de las especies reactivas del O2 y de la carencia de O2.
Consecuencias
Poro de transición de la permeabilidad mitocondrial
Canal de alta conductancia creado en la membrana mitocondrial por el daño, en el cual su apertura determina la pérdida del potencial de membrana mitocondrial, induciendo insuficiencia de la fosforilación oxidativa y agotamiento progresivo del ATP, culminando el la necrosis celular.
Fosforilación oxidativa anómala
También induce la formación de especies reactivas del O2.
Secuestro de proteínas activadoras de Apoptosis
Las mitocondrias secuestran entre sus membranas externa e interna diversas proteínas capaces de activar las Vías apoptósicas → Proteína C y Caspasas (proteínas que activan indirectamente la enzimas inductoras de Apoptosis).
Aumento de la [Ca2+]
Flujo de entrada y pérdida de la homeostasis
Es un importante mediador en la lesión celular ya que su disminución protege a la célula de lesiones provocadas por diversos estímulos nocivos.
La isquemia y ciertas toxinas producen un aumento de la [Ca2+] citosólico debido la liberación de Ca2+ de la reservas y al incremento del flujo de entrada a través de la membrana plasmática.
Mecanismos de lesión por la elevación de Calcio
Acumulación de Ca2+ en la mitocondrias, determinando la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, deteriorando la generación de ATP.
Activa varias enzimas potencialmente perjudiciales para las células. Fosfolipasas (dañan la membrana), Proteasas (descomponen las proteínas de la membrana y el citoesqueleto), Endonucleasas (fragmentación del ADN y la cromatina) y ATPasas (aceleran el agotamiento del ATP).
Inducen apoptosis por activación directa de caspasas y aumentando la permeabilidad mitocondrial.
Estrés oxidativo
Generación de radicales libres
Reacciones de oxidación-reducción, producidas durante los procesos metabólicos normales.
Radiación.
Inflamación → durante este proceso, los leucocitos activados generan con rapidez series de ERO.
Metabolismo enzimático de sustancias químicas exógenas o fármacos → puede generar radicales libres que no son ERO, pero ejercen efectos similares.
Metales de transición, como el hierro y el cobre, donan o aceptan electrones libres durante las reacciones intracelulares y catalizan formaciones de radicales libres. Dado que la mayoría del hierro libre intracelular está en estado férrico (Fe3+), ha de ser reducido a forma ferrosa (Fe2+) el cual es mediado por el anión superóxido.
Óxido Nítrico (NO) → puede actuar como radical libre y también convertirse en el anión peroxinitrito (ONOO-) altamente reactivo
Los radicales libres son especies químicas que tienen un electrón desapareado en sus orbitales externos. Estos son altamente reactivos y "atacan" y alteran a las moléculas adyacentes, sean orgánicas o inorgánicas.
El aumento de la producción de o la menor eliminación de las ERO (especies reactivas del O2) determina un exceso de radicales libres = Estrés oxidativo
Eliminación de radicales libres
Antioxidantes
Bloquean la formación de radicales libres o los inactivan.
Hiero y Cobre
Catalizan la formación de ERO.
Enzimas
Catalasa
Superóxido dismutasas (SOD)
Glutatión peroxidasa
Efectos patológicos de los radicales libres
Peroxidación lipídica en membranas
Modificación oxidativa de proteínas
Lesiones del ADN
Defectos en la permeabilidad de las membranas
Mecanismo de daño de las membranas
ERO
Reducción de la síntesis de fosfolípidos
Incremento de la degradación de fosfolípidos
Anomalías citoesqueléticas
Células isquémicas - defectos de las membranas → disminución de ATP y activación de las fosfolipasas mediada por calcio.
Consecuencia del daño en las membranas
Daño de las membranas mitocondriales
Daño de la membrana plasmática
Lesión de las membranas lisosómicas
La pérdida temprana de permeabilidad selectiva de las membranas, causante en último término de daño celular patente, es un rasgo común a la mayoría de las formas de lesión celular (excepto la apoptosis).
Daño del ADN y las proteínas
Lesión reversible e irreversible
Fenómenos que tipifican la irreversibilidad
Incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial
Transtornos pronunciados de la función de las membranas
La lesión de las membranas lisosómicas induce disolución enzimática de la célula lesionada → característica de la necrosis.