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Epigenética: la nueva ciencia de la genética
Introducción
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Actualmente se define como los cambios hereditarios colectivos en el fenotipo debido a procesos que surgen independientemente de la secuencia primaria del ADN.
Los procesos epigenéticos pueden transferirse de una generación a otra en los organismos.
Definido anteriormente como las interacciones causales entre genes y sus productos que permiten la expresión fenotípica.
La epigenética se describió por primera vez en plantas.
Introducido por primera vez en 1942 por Conrad Waddington.
4.Tecnología epigenética
Estas técnicas pueden aplicarse no solo a los
mecanismos de control de genes epigenéticos, sino también a los procesos de diagnóstico.
El método basado en la captura de la conformación cromosómica (3C) que se utiliza para obtener una vista tridimensional del genoma dentro del propio núcleo.
Técnicas específicas de genes para determinar la
metilación del ADN
Las plataformas de microarrays y la secuenciación de alto rendimiento han hecho posibles nuevas técnicas para analizar características de la epigenética en todo el genoma que se basan en el uso de enzimas de restricción sensibles a la metilación, conversión de bisulfito de sodio y captura por afinidad con anticuerpos o proteínas que seleccionan secuencias de ADN metilado
Metabolismo y epigenetica
Mecanismos epigeneticos que producen cambios en la cromatina se dan por:
Funciones metabolicas que afectan a la cromatina
Influencia de factores ambientales
Funciones de la epigenetica
Mecanismos epigeneticos en celulas madre involucrados en respuestas frente al ambiente
Modificacion de histonas
microRNA
metilacion del DNA
Regeneracion de tejidos con celulas madres y regeneracion de musculo esqueletico.
Regula la inactivacion de cromosomas X
Nuevas drogas que afectan mecanismos epigeneticos para tratar o aliviar algunas enfermedades
El cancer se da por un silenciamiento de genes para su correcto funcionamiento, metilando el DNA
Actualmente se buscan farmacos que detengan este proceso, sin embargo estos farmacos tienen muchos efectos secundarios y entender mecanismos epigeneticos ayudara a encontrar una cura.
Cambios epigeneticos en los genes ocurre a lo largo de la vida debido a experiencias y se recuerda en la memoria epigenetica
Algunas experiencias a edades tempranas pueden influir en la salud adulta y tener mas probabilidad de sufrir algunas enfermedades
Obesidad y diabetes tipo II ligado a cambios epigeneticos por factores como la hiperglucemia y la dieta que las personas siguen desde el nacimiento hasta llegado a la adultez
Alcoholismo cronico se asocia con un mayor riesgo de cancer
Epigenética Evolutiva
La epigenética es una fuerza evolutiva importante
Los mecanismo epigenéticos influyen en las mutaciones
Con el entorno siempre cambiante, el impacto evolutivo de la epigenética esta en plena vigencia
Estos cambios pueden ser
En el estilo de vida
En la contaminación ambiental
En la dieta
Epigenética y enfermedades humanas
Metilación del ADN, modificaciones de cromatina y regulación dependiente del ARN afecta la incidencia y la gravedad del cáncer.
Rol de la epigenética en la etiología, progresión y diagnóstico de enfermedades humanas
Hay un gran número de enfermedades afectadas por procesos epigenéticos
Lupus eritematoso sistémico (LES) y artritis, esclerosis múltiple asociados con aberraciones epigenéticas
Trastornos cerebrales (síndrome de Rett, Alzheimer, etc.) asociados a procesos o alteraciones epigenéticas.
Esquizofrenia, la depresión, los trastornos metabólicos del sistema (obesidad, diabetes gestacional, hipertensión)
Defectos en la impronta genómica pueden dar lugar a una serie de enfermedades humanas. EJM: síndrome de Prader-Willi, de Angelman, etc.
Tratamiento de estas enfermedades depende de los avances en la terapia epigenética.
Fundamentos de la metilación del ADN y las modificaciones de la histona
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Modificación de histonas
Estas modificaciones son comunes en las regiones amino terminales de estas proteínas (histonas).
La metilación de la lisina 9 (K9) de la histona H3 puede producir represión transcripcional
La metilación de la lisina 4 (K4) de la histona H3 frecuentemente se relaciona con un aumento de la actividad genética
La metilación de citosinas puede aumentar la probabilidad de metilación de H3-K9 y la metilación de H3-K9 puede promover la metilación de citosinas.
Las histonas acetiltransferasas (HAT) catalizan la acetilación de histonas y las histonas desacetilasas (HDAC) eliminan grupos acetilo de las mismas
El aumento de la acetilación de las histonas se asocia con una mayor actividad génica y viceversa
La metilación del ADN
Es el proceso epigenético más estudiado
Consiste en la transferencia de un resto metilo de S-adenosilmetionina a la posición 5 de las citosinas en ciertos dinucleótidos.
Los tres principales DNMT son DNMT1, 3A y 3B.
catalizada por las ADN metiltransferasas (DNMT)
influye en procesos como la inactivación del cromosoma X y la diferenciación celular
Epidemiología Epigenética
Los factores ambientales que tienen gran importancia en la epigenética pueden ser
Los virus y bacterias
Son causantes de remodelaciones en el genoma y metilaciones en el ADN, causando síndromes
Estos agentes alteran la expresión epigenética del genoma causando enfermedades como el cáncer
Los fármacos
También son causantes de remodelaciones en el epigenoma
Abrieron un nuevo campo llamado Farmacoepigenómica
La dieta
La metilación del ADN es el proceso epigenético que más se asocia a la dieta
Variaciones en la dieta pueden transfigurar cambios epigenéticos que luego se transfieren a la siguiente generación
Tiene un profundo efecto en la expresión del genoma, ósea en el fenotipo
Modelos de epigenética
También el uso de la Drosophila en la herencia transgeneracional podría desempeñar un papel importante en los aspectos evolutivos de la epigenética
Los modelos de ratón son importantes en muchos procesos epigenéticos, como la epigenética transgeneracional y la impronta, y estos modelos tienen potencial para esclarecer enfermedades humanas como la diabetes, los trastornos neurológicos y el cáncer.
La manipulación de microbios eucariotas ha facilitado el descubrimiento de los mecanismos moleculares de los procesos epigenéticos.
Los modelos de plantas son de gran importancia en la epigenética debido en parte a su plasticidad y su capacidad para silenciar los elementos transponibles.
Procesos epigenéticos adicionales
.Pueden influir
Priones: Al cambiar su estructura de manera autocatalítica
Herencia estructural
ARN con la vía de interferencia de ARN (ARNi)
Posición de un gen en un cromosoma determinado
ARN no codificante
Mecanismos de Polycomb: Controlan todas las principales vías de diferenciación celular y están involucrados en el destino celular
Terapia epigenética
EJM: El vorinostat (Zolinza) ha sido aprobado por FDA para su uso en el tratamiento de pacientes con linfoma cutáneo de células T
Los fármacos modificadores de histonas, principal de ellos son los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC).
Se han desarrollado muchos inhibidores de HDAC diferentes, se esperan mejoras.
Expectativa: más fármacos que pueden normalizar aberraciones en las modificaciones de histonas, en la metilación del ADN y en otros procesos.
Conclusiones
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Epigenética
Asociada con:
Activación del cromosoma X
Regeneración de tejidos
Comportamiento de las células madre
Impronta genómica
Metabolismo
Transferencia de información a través de generaciones
Procesos de memoria neurológica
Envejecimiento de los organismos.
Desarrollada por la comprensión de la
metilación del ADN y las modificaciones de histonas
También por:
ARN no codificante, los cambios de priones y los mecanismos de Polycomb.
Expectativa: nuevos procesos epigenéticos adicionales.
Principal fuerza impulsora de la epigenética:
desarrollo de nueva tecnología.
Permite nuevos descubrimientos
Importante en la evolución como motor molecular de mutaciones.
El entorno cambiante remodela la evolución de muchos organismos a través de procesos epigenéticos plásticos.
Factores epidemiológicos:
Exposición ambiental
Infecciones microbianas
Dieta
Medicamentos
Enfermedades relacionadas a procesos epigenéticos
Esquizofrenia
Cáncer
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