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ARN no codificantes en enfermedades humanas, Gerardo Negrete Granados -…
ARN no codificantes en enfermedades humanas
¿Cuáles son las secuencias más estudiadas del genoma?
Las secuencias mejor estudiadas del genoma humano son las de genes que codifican proteínas
¿Qué porcentaje del genoma representan las secuencias codificantes?
Los exones codificantes de estos genes representan solo el 1,5% del genoma
¿Se sabe el papel de algún ncRNA en alguna enfermedad?
Se conoce que los defectos epigenéticos y genéticos en los miARN y su maquinaria de procesamiento son una característica común en el cáncer
¿Qué son los lncRNA?
Son un grupo heterogéneo de transcripciones no codificantes de más de 200 nt de longitud que participan en muchos procesos biológicos
¿Cuáles son las secuencias no codificantes más relevantes?
Son una clase de ARN pequeños no codificantes (ncRNA) denominados microARN (miARN)
¿Los miARN son los únicos ncRNA importantes?
No, existen otro pertinentes tales como...
Regiones ultraconservadas transcritas (T-UCR)
RNA nucleolares pequeños (snoRNA)
RNA no codificantes intergénicos grandes (lincRNA)
Grupo heterogéneo de ARN largos no codificantes (lncRNA)
RNA que interactúan con PIWI (piRNA)
¿Cuál es la función de los miARN?
En animales, median el silenciamiento génico postranscripcional controlando la traducción del mRNA en proteínas
¿Qué son los miARN?
Son pequeños ncRNA de 22 nucleótidos (nt)
¿Cómo es que se da el silenciamiento génico postranscripcional por miARN?
Es reprimida por dos medios principales: la degradación del ARNm y la inhibición del inicio de la traducción
¿Qué son los piRNA?
Son ncRNA de 24-30 nt de longitud, son independientes de Dicer y se unen a la subfamilia PIWI de proteínas de la familia Argonaute
¿Qué hacen los piRNA?
El complejo formado por piRNA y proteínas PIWI suprime la expresión y movilización de elementos transponibles mediante dos mecanismos diferentes
¿Cuáles son los mecanismos que usa piRNA y su complejo para suprimir la expresión?
Escisión de transcripciones de elementos transponibles por proteínas PIWI, un proceso mediado a través de bases
Silenciamiento génico mediado por heterocromatina 16
¿Qué son los snoRNA?
Son ncRNA de tamaño intermedio (60 a 300 pb)
Son componentes de pequeñas ribonucleoproteínas nucleolares (snoRNP)
¿Qué hacen los snoRNA?
Pertencen a complejos responsables de la 2′-O-metilación y la pseudouridilación específicas de secuencia del ARN ribosómico (ARNr)
¿Qué hacen los IncRNA?
Median las modificaciones epigenéticas del ADN mediante el reclutamiento de complejos de remodelación de cromatina en loci específicos
¿Qué tipos de IncRNA existen?
Transcrito específico de inactivación X lncRNA (XIST)
Hebra opuesta a XIST (TSIX)
Transcritos a partir de regiones intergénicas (lincRNA)
Transcritos a partir de regiones ultraconservadas (UCR)
UCR que se transcriben (T-UCR)
RNA que contienen repeticiones teloméricas (TERRA)
¿Qué hacen los lincRNA?
Tiene un motivo de unión a p53 en su promotor
Cuando la inducción de p53 tiene lugar después de un daño en el ADN, este lincRNA reprime la expresión de genes posteriores en la vía de p53
¿Qué hacen los TSIX?
Regula los niveles de XIST durante la inactivación del cromosoma X23
¿Qué hacen los T-UCR?
Se ha demostrado que algunos de ellos se unen a los miARN
¿Qué hacen los XIST?
Recluta el complejo polycomb para silenciar el cromosoma X desde el que se transcribe
¿Qué hacen los TERRA?
Ayudan a mantener la integridad de la heterocromatina telomérica regulando la actividad de la telomerasa
¿Qué son los TSS?
ncRNA que están asociadas con los sitios de inicio de la transcripción
¿Qué hacen los TSS?
Sus funciones biológicas están mal definidas, aunque probablemente estén implicadas en la regulación de la transcripción
¿Por qué se piensa que los miARN están relacionados con el cáncer?
En el cáncer humano, los perfiles de expresión de miARN difieren entre los tejidos normales y los tumores que se derivan de ellos y difieren entre los tipos de tumores
Los miARN pueden actuar como oncogenes o como supresores de tumores y pueden tener funciones clave en la tumorigénesis
¿Por qué existen estas diferencias de expresión de miARN en el cáncer?
Ocurre por cambios epigenéticos y alteraciones genéticas, que pueden afectar la producción de la transcripción primaria del miARN
¿Qué otros ncRNA están implicados en el cáncer?
piRNA
snoRNA
IncRNA
¿Con que tipo de cáncer se relaciona a piRNA?
Están implicados en la tumorigénesis en el tejido testicular y en una variedad de otros tipos de tumores
Las proteínas PIWI también se han implicado en el desarrollo del cáncer
¿Qué proteínas PIWI se ha relaciona con cáncer?
PIWIL1 y PIWIL2 se sobreexpresan en una variedad de tumores somáticos
¿Con que tipo de cáncer se relaciona a snoRNA?
Recientemente se demostro que varios snoRNA se expresan diferencialmente en el cáncer de pulmón de células no pequeñas
¿Por qué se considera a IncRNA un ncRNA relacionado al cáncer?
Ya que los niveles de transcripción de T-UCR están alterados en la tumorigénesis humana
Los diferentes tipos de cáncer humano pueden distinguirse según sus perfiles de expresión de T-UCR aberrantes específicos
¿En qué otras enfermedades se ve la participación de miRNA
Trastornos neurológicos
Desordenes cardiovasculares
Trastornos monogénicos
¿Por qué los miARN están relacionados con los desórdenes neurológicos?
Alrededor del 70% de los miARN se expresan en el cerebro y muchos de ellos son específicos de neuronas
Están involucrados en el neurodesarrollo, la formación de la columna dendrítica y el crecimiento de neuritas
Su desregulación se ha descrito en casi todas las enfermedades neurológicas estudiadas
¿Por qué los miRNA están relacionados con los trastornos cardiovasculares?
Se ha corroborado que la deleción específica de tejido de Dicer en ratones causa fenotipos letales en linajes miocárdicos y vasculares
¿Qué terapias se han propuesto en base a los miARN?
Terapias que inhiben la función de miARN
Terapias que restauran la función de miARN
¿En qué consiste la terapia de inhibición de la función de miARN?
Se usa oligonucleótidos antisentido (ASO) para inhibir la función de miARN de forma terapéutica.
¿En qué consiste la terapia de restauracion de la función de miARN?
Tiene como objetivo restaurar la expresión de miR-26a en el carcinoma hepatocelular
Restaurar la función de los miARN con propiedades supresoras de tumores que están reguladas negativamente en el cáncer
Otro enfoque para restaurar el miARNoma global es el uso de agentes desmetilantes de ADN e inhibidores de histona desacetilasa.
Gerardo Negrete Granados