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Conocimientos actuales sobre la neurogénesis en cerebro adulto,…
Conocimientos actuales sobre la neurogénesis en cerebro adulto
Visión de conjunto
Neurogénesis
Neuronas nuevas
funcionales generadas continuamente por
células madre neurales
Principalmente para la formación del sistema nervioso durante el desarrollo embrionario
a través de
Procesos como:
Proliferación de células madre neurales.
Generación de precursores con alta tasa proliferativa.
Formación de neuroblastos.
Migración.
Generación del árbol dendrítico.
Maduración a neurona madura funcional
Crecimiento axónico.
Establecimiento de sinapsis.
Permanece activa en localizaciones específicas del SN adulto de mamíferos en los "
Nichos neurogénicos
", permitiendo un reemplazo celulas en estas localizaciones que perdura para toda la vida
El reemplazo celular se lleva a cabo a partir de células madre neurales localizadas en nichos neurogénicos capaces de autorrenovarse y generar células diferenciadas: Neuronas y células de glía
Células madre y potencialidad celular
Céulas madre
Células no especializadas con dos características importantes:
Autorrenovación
División asimétrica: Da origen a una célula idéntica a la original y otra con un menor potencial de división, resultando en una generación de progenitores con potencial de especialización hacia un linaje celular definido sin afectar el número de células madre
Capacidad conocida como
"Potencialidad"
Depende del estadio de desarrollo del organismo y del tejido donde se encuentran estas células.
Según su nivel de potencialidad las células madre se pueden clasificar en:
Totipotentes
Capaces de producir cualquier célula diferenciada en el organismo y en tejidos extraembrionarios
Pluripotentes
Pueden dar lugar a cualquier tipo celular que se encuentre en las tres capas germinales primarias del embrión (Células madre embrionarias.
Multipotentes
Permanecen tras el desarrollo embrionario en tejidos diferenciados u órganos y pueden originar a todos o muchos de los tipos celulares de ese órgano o tejido.
Unipotentes
División simétrica: Da origen a dos células hija idénticas aumentando la población de células madre
Diferenciación
Células no específicas adquieren funciones específicas, y con ello la generación de tejidos complejos y/u órganos
Vías de señalización celular y mantenido a través de mecanismos epigenéticos de regulación, como la activación y el silenciamiento de genes específicos que determinan el destino celular.
Células madre imponen un patrón génico distinto y heredable a la célula hija sin alterar la secuencia de ADN primaria
Aunque la mayoría de células comparten un idéntico genotipo, durante el desarrollo se generan diversidad de tipos de células que poseen perfiles de identidad génica dispares, estables y distintas funciones celulares.
Células madre somáticas neurales
Células multipotentes capaces de dar origen a precursores neurales también multipotentes que generarán neuronas mediante neurogénesis o células gliales mediante gliogénesis según las señales moleculares que reciban del entorno
Muy baja
capacidad proliferativa
Cuando se activan y a través de divisiones asimétricas originan progenitores neurales con gran capacidad de autorreplicación que pueden dar lugar a precursores con capacidad proliferativa limitada
Precursores gliales y neuronales unipotenciales que a medida que se dividen pierden la capacidad de autorrreplicación diferenciándose como células maduras
Se creía que ocurría solo durante estadios
embrionarios y perinatales en mamíferos,
Los trabajos de Altman y Das dieron las primeras evidencias anatómicas de la generación de células en el hipocampo de ratas posnatales
Se logró obtener células madre neurales
multipotentes del cerebro de mamífero adulto y a partir de ellas generar nuevas neuronas y astrocitos
Estudio fortalecido con
La introducción del trazador de proliferación celular bromodesoxiuridina (BrdU) que puede ser detectad en neuronas de nueva formación si estas provienen de un precursor que ha proliferado durante a exposición del animal al fármaco
La demostración de la permanencia activa de la neurogénesis en el cerebro humano adulto durante toda la vida del individuo
Neurogénesis en mamíferos adultos.
Ocurre en condiciones fisiológicas
en dos regiones neurogénicas principales.
Zona subventricular (SVZ)
Se generan neuroblastos, que en roedores
migran largas distancias
a través del camino migratorio rostral hasta el bulbo olfatorio donde pasan a ser interneuronas granulares y periglomerulares que participan en procesos plásticos de parendizaje olfativo
NEUROGÉNESIS EN LA
ZONA SUBVENTRICULAR (SVZ)
SVZ es una lámina germinal que se forma
durante el desarrollo embrionario, la cual persiste a lo largo de la vida adulta y retiene su capacidad neurogénica y gliogénica.
Diferentes tipos celulares
Neuroblastos proliferantes (tipo A)
Células proliferantes lentas(tipo B)
Células ciliares ependimales (tipo E)
Células activas proliferantes (tipo C)
La migración de
los neuroblastos generados en la SVZ consiste en una de tipo tangencial que se da en cadenas a través de una estructura tubular formada por astrocitos especializados.
Las NSC de esta zona no son todas iguales, existe una topografía a lo largo de la pared lateral del ventrículo que determina su propia progenie
Se generan
precursores gliales que posteriormente se diferencian como oligodendrocitos en el cuerpo calloso y participan en la reparación de lesiones
Neuroblastos de la SVZ migran por una vía diferente hacia el cuerpo estriado y allí se diferencian como neuronas maduras.
Giro dentado del hipocampo (DG)
Los precursores neuronales
se diferencian cerca de su lugar de origen
NEUROGÉNESIS EN EL GIRO DENTADO DEL HIPOCAMPO (DG)
La zona subgranular del hipocampo, localizada entre la capa granular y el hilus de DG,
De acuerdo a los resultados de Seri et al, las células madre serian un subpoblación de astrocitos que se dividen dando lugar a precursores neuronales
Proliferan y maduran generando nuevas
neuronas granulares
Migran distancias cortas hacia la capa granular donde se diferencian y proyectan sus axones como neuronas granulares maduras
Neurogénesis en otros nichos neurogénicos del cerebro adulto
Existen otras zonas del cerebro adulto en las
que se ha registrado neurogénesis
El hipotálamo y las capas que rodean
al tercer ventrículo.
Evidencias de que no solo existe neurogénesis
como respuesta a un daño sino también en condiciones naturales
Otras zonas neurogénicas
El neocortex, la amígdala, el estriado y la sustancia negra
En la mayoría de los casos esta
neurogénesis es inducida por factores no fisiológicos como lesiones, estrés o enfermedades que causan la pérdida neuronal
Conclusiones
La neurogénesis del adulto es proceso conservado entre los mamíferos
Hasta hace poco los datos cuantitativos sobre
su alcance se hizo disponible en los seres humanos, gracias los desafíos metodológicos para estudiar para estudiar este proceso en humanos
Existe neurogénesis en el hipocampo en humanos adultos, constituyendo una gran oportunidad para el diseño de estrategias contra enfermedades neurodegenerativas
Cultivo de precursores neurales in vitro
Los progenitores inmaduros multipotenciales pueden ser aislados de SNC adulto y propagados en cultivo
Crecen in vitro como agregados esféricos no adherentes llamados neuroesferas
Capaces de generar neuronas, astrocitos
y oligodendrocitos cuando se las cultiva en ausencia de mitógenos
Características específicas de las células presentes en el SVZ
Astrocitos B1
Son células madre de las regiones
neurogénicas, con un núceo poco denso.
Poseen una proyección única hacia el ventrículo y otro proceso basal que contacta vasos sanguíneos.
Procesos que mantienen a estas células
en contacto con señales provenientes del líquido cefalorraquídeo o de la lámina basal
Tienen receptores para muchos factores
de crecimiento.
Células ependimales (tipo E1 y tipo E2)
Células ciliadas y la diferencia entre ellas está
en el número de cilios que presentan.
Las E1tienen muchos cilios, mientras que la E2 solo tienen 2
Se ha demostrado que las células
ependimales contribuyen a la formación del nicho neurológico
Neuroblastos, células tipo A
Provienen de los precursores tipo C, y migran grandes distancias.Tienen morfología bipolar,
con un núcleo frecuentemente alargado
Suelen mantener su capacidad de proliferación
durante la migración
Precursores tipo C
Provienen de los astrocitos B1, y son células con gran actividad mitótica. Su núcleo presenta invaginaciones. Con una tasa proliferativa casi diez veces mayor a las demás células.
Suelen tener contacto con neuroblastos en migración por uniones intercelulares
No suelen migrar y se las puede encontrar
formando agrupaciones que se dividen rápidamente dando lugar a neuroblastos que suelen iniciar su migración.
In vitro pueden reprogramarse
y hacerse multipotentes
Astrocitos tipo B2
Astrocitos protoplasmáticos. No suelen proliferar
o su tasa de división es muy baja
Al igual que B1, suelen rodear a las
cadenas de neuroblastos, conformando unas estructuras tabulares.
Nichos neurogénicos. Regulación de la neurogénesis
La capacidad neurogénica de la SVZ durante
la etapa adulta podría deberse a que las células madre neurales encuentren en la SVZ el microambiente adecuado para dividirse y generar neuronas.
Cuando precursores de la SVZ se trasplantan n a otra zona del cerebro, las células mueren o se diferencian a glía, pero si son trasplantadas a la
SVZ de otro animal, los precursores se integran,se diferencian como neuroblastos y migran en
la dirección correcta
Para quen se lleve a cabo el proceso de neurogénesis es necesario no solo que existan células madre, sino también que estén inmersas en un nicho neurogénico adecuado.
Moléculas de importancia crucial para la generación de este nicho como:
El factor de crecimiento transformante alfa, Notch,
proteínas morfogenéticas de hueso,Noggin, Sonic hedgehog, etc
Otras moléculas importantes
son los factores de crecimiento como bFGF y EGF constituyen señales que ejercen un importante papel en el desarrollo del SNC, en la reparación y supervivencia neuronal, neurogénesis y proliferación en el desarrollo de la corteza cerebral y plasticidad celular en precursores neurales humanos
Reposición neuronal a partir de células madre en lesiones cerebrales
Existen diferentes tipos de lesiones cerebrales
experimentales importantes para el estudio de
los mecanismos las mismas
Asociado a la presencia de lesiones en el SNC se
ha observado un aumento de la proliferación
de precursores neurales en el giro dentado
del hipocampo y en la SVZ
Da lugar a la producción de nuevos neuroblastos que migrarán en dirección a la zona lesionada.
La capacidad de regeneración es muy escasa (con una reposición neuronal entre un 0.2 y un 10 %,
según el área afectada y el tipo de lesión)
Lesiones cerebrales inducen la aparición localizada de células con características de precursores neurales que proliferan y generan nuevas células gliales, pero no neuronas
Problemas clínicos que plantean las enfermedades con pérdida neural podrían ser resueltos con transplante de células madre
se ha intentado trasplantando células madre de origen embrionario, células madre de animales
adultos, o bien células madre sometidas
a diferentes gradosde diferenciación in vitro
Se observó que las células madre que se implantan en las zonas neurogénicas del cerebro se diferencian como neuroblastos y
se convierten en neuronas maduras.
Pero cuando el trasplante se produce en otras zonas, inician
la ruta de diferenciación glial.
Indicando que en el tejido cerebral lesionado se dan las condiciones que favorecen
la diferenciación glial, pero no neuronal.
Se observa una rápida activación de células madre neurales contribuyendo a la formación de una cicatriz glial alrededor del área lesionada.
La cicatriz se compone de varios
elementos celulares, incluídos astrocitos, microglía, progenitores de oligodendrocitos y fibroblastos
Como respuesta al proceso inflamatorio
generado por el daño,se produce un gran
número de células de microglía contribuyendo a la disminución de la supervivencia neuronal
Su función es impedir que el daño prosiga elaborando una compleja matriz extracelular
Matriz que impide la formación de axones de
nuevas neuronas, así como la migración de
células hacia esta área.
Se considera que las lesiones
constituyen un nicho gliogénico/no-neurogénico
Estudios recientes
en pez cebra muestran que:
Se puede inducir a las células progenitoras de glía radial de la SVZ para que
reaccionen frente a una lesión produciendo neuroblastos
que migran hacia la zona lesionada y que pueden sobrevivir
más de tres meses
llegando a diferenciarse
como neuronas maduras
Neurogénesis en cerebro adulto
Entender
Se entiende como
Entender
Son
Proceso en donde
Proceso en donde
Por tanto
Mediante
Mediante
Son
Posteriormente
Controlado por
Que son
Localizado en
A su vez
Luego
Son
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se han encontrado
sin embargo
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tener en cuenta
por otro lado
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sin embargo
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