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Tráfico leucocitario y trastorno inflamatorio - Coggle Diagram
Tráfico leucocitario y trastorno inflamatorio
Migración de los linfocitos T activados por el antígeno desde las áreas T a los folículos
Los linfocitos T cooperadores recientemente activados (CD4+CD45RA+CD45RO+) tras el reconocimiento de antígenos por sus TCR, por un lado, disminuyen la expresión del quimiorreceptor CCR7
aumentan la expresión del quimiorreceptor CXCR5 que se une a quimiocinas producidas por las células dendríticas del folículo10. Estos linfocitos T cooperadores activados CXCR5+ serán atraídos a los folículos donde reconocerán antígenos presentados por linfocitos B en moléculas de histocompatibilidad de clase II.
Los linfocitos B que han sido atraídos a los folículos reconocen, por medio de sus anticuerpos de membrana, antígenos retenidos en la red de dendritas de las células dendríticas del folículo (follicle dendritic cell —FDC—).
. La célula B endocita estos antígenos retenidos en la superficie de la FDC y los procesa enzimáticamente en su sistema fagolisosomal. En el interior de la célula B, las moléculas de histocompatibilidad de clase II se asocian a los péptidos resultantes del procesamiento y los transportan a la membrana celular del linfocito B, donde quedarán expuestos para que sean reconocidos por los linfocitos T cooperadores.
La célula B estimulada por el reconocimiento antigénico a través de sus BCR aumenta la expresión de moléculas coestimuladoras de la familia B7.
Los linfocitos T cooperadores activados establecen sinapsis inmunológicas con las células B presentadoras de antígenos. Tras el reconocimiento del antígeno, la célula T secreta moléculas solubles (citocinas) y de membrana (CD40L) que interaccionan con receptores CD40 de la célula B, provocando su proliferación y diferenciación en plasmablasto secretor de anticuerpos e, incluso, dirigiendo su especialización en células productoras de unos isotipos u otros de inmunoglobulinas (cambio de isotipo) en función de las citocinas producidas por el linfocito T que coopere con ella
Alteración de patrones de extravasación en linfocitos T efectores
Las distintas células T activadas por el antígeno (Th1, Th2, Th9, Th17, Th22), tras activarse y transformarse en células efectoras adquieren moléculas que les permiten extravasarse en los vasos de tejidos inflamados donde buscarán al patógeno y a las células infectadas y las eliminarán
En este proceso
de direccionamiento linfocitario existe una cierta especialización territorial.
. Las células T vírgenes o noveles (CD45RA+) que reconozcan antígenos y se activen en las placas de Peyer, tras su diferenciación en células T efectoras, expresarán moléculas de adhesión (como D4E7) que facilitarán su extravasación en vasos que irrigan la mucosa intestinal y que expresan su ligando MadCAM I (molécula de adhesión celular de direccionamiento a la mucosa).
El anticuerpo vedolizumab frente a D4E7 es eficaz en la inducción y el mantenimiento de la remisión de las formas activas de enfermedades de Crohn y colitis ulcerosa y puede ser una opción terapéutica en el futuro tratamiento de las enfermedades inflamatorias del tubo digestivo
Respuesta inmune inflamatoria local y regional
En una fase inicial de la RI, las células inmunes se transmiten información sobre dónde se está produciendo el daño tisular y sobre qué moléculas aumentan su concentración en estos entornos.
Las células que se extravasan en los tejidos inflamados intentan fagocitar a los patógenos y muestrean los entornos tisulares en los que este daño se produce, intentando encontrar moléculas características de los patógenos con sus receptores PRR de patrones PAMP.
Cuando estos receptores de patrones son estimulados, se activan las células especializadas en la captación, transporte y presentación de muestras moleculares (como las células dendríticas)
iniciándose un programa de maduración celular y de expresión de nuevos quimiorreceptores, que les permitirán migrar y transportar a los patógenos o a sus moléculas antigénicas a los OLS.
En una segunda fase, la llegada de antígenos y mediadores proinflamatorios a los OLS locorregionales provoca la
propagación de la RI en los mismos.
. El endotelio de las vénulas de endotelio alto incrementa su expresión de receptores de quimiocinas, con lo que aquellas se vuelven adherentes para los linfocitos T y B, iniciando su proceso de extravasación al ganglio. A consecuencia de este marcado incremento en la cantidad de APC y linfocitos T y B que lo infiltran, los OLS, la celularidad y el volumen de los OLS aumentan rápidamente, trayendo como consecuencia clínica la aparición de las adenopatías ganglionares.
Terapias antiinflamatorias
Las terapias que interfieren con los procesos de iniciación de la inflamación, la extravasación y la formación de folículos linfoides y granulomas pueden aliviar los síntomas y la destrucción tisular en estas patologías, en las que la infiltración leucocitaria tiene un papel patogénico relevante.
Dependiendo de las moléculas implicadas, existen distintos tipos de agentes terapéuticos, los fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad o Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs —DMARD—) que, como su nombre indica, se emplean sobre todo en el campo de la reumatología.
Antagonistas de los receptores de quimiocinas
Con el objetivo de inhibir la extravasación leucocitaria de manera selectiva, para determinadas poblaciones y en determinadas localizaciones, se desarrollan investigaciones para desarrollar anticuerpos monoclonales frente a receptores de quimiocinas35. También se intentan desarrollar antagonistas de bajo peso molecular de los receptores de quimiocinas.
. Inhibidores de esfingosina 1P
Fingolimod se usa para el tratamiento de la forma recidivante progresiva de la esclerosis múltiple36. Un derivado fosforilado de esta molécula se une a receptores de esfingosina 1 fosfato (S1P) que regulan la migración de los linfocitos desde los OLS al SNC y la pared intestinal.
Antagonistas del receptor de la interleucina1
Anakinra (Kineret®) es un antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra) cuyo uso está aprobado
para artritis reumatoide que no responde a otros DMARD. Anakinra bloquea la interacción entre la IL-1E y su receptor y detiene la inflamación inducida por IL-1. Sin embargo, no interfiere con otras vías de inducción de inflamación, por lo que su mecanismo de acción es más específico, con una eficacia terapéutica moderada pero estadísticamente significativa.