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Farmaci antiepilettici - Coggle Diagram
Farmaci antiepilettici
Agiscono modificando il pdA attraverso l'interazione con canali ionici, in particolare
Canali T per il calcio
Controllano le risposte oscillatorie del talamo, quindi l'informazione che dal talamo va alla corteccia.
Etosuccimide
- Non nelle convulsioni ma nelle assenze
- Come seconda/terza scelta nel trattamento del dolore cronico perche' vi sono scarse evidenza, l'efficacia e' ridotta e gli effetti collaterali marcati.
Antagonisti dei recettori per il glutammato, e agonisti dei recettori per GABA
-
Recettori per il GABA
Recettori GABA C
- Inotropi: si aprono facendo entrate il calcio e determinando iperpolarizzazione.
- Soprattutto a lvl della retina dove modulano la risposta ai fotoni.
- Non vengono inibiti dalle benzodiazepine.
Recettori GABA B
- Dimeri obbligati + proteina G inibitoria = GABA B1 a cui si lega il GABA + GABA B2 che comunica con la proteina G.
- Proteina G inibisce la produzione del cAMP agendo sull'adenilato ciclasi. L'inibizione determina la chiusura dei canali per il calcio e l'apertura di quelli per il potassio --> iperpolarizzazione.
Inibiti da
Baclofen
Agonista diretto, determina iperpolarizzazione neuronale che inibisce sia la conduzione dello stimolo dolorifico che il rilascio della sostanza P (effetto potenziante nei confronti delle vie ascendenti).
Somministrazione per bocca ma soprattutto per via intratecale: installazione di una pompa che rilascia in maniera continua e controllata il farmaco a lvl del midollo.
Usato per terapia di tutta la spasticita' di origine centrale, patologie del midollo spinale, malattie infettive o degenerative, patologie cerebrali.
Recettori GABA A
- Pentameri: costituiti da due sub alpha, due beta ed una gamma. Le sub alpha sono di 6 sottotipi, ognuno localizzato in una regione particolare e dotato di funzioni specifiche. In base al sottotipo avviene la classificazione dei recettori.
- Inotropi: permettono il'entrata di ioni Cl- causando iperpolarizzazione.
Inibiti da
Benzodiazepine
Meccanismo d'azione
Sono MODULATORI ALLOSTERICI = il GABA si lega alla sub beta, le benzodiazepine si legano alla sub alpha determinando un cambio di conformazione della sub beta che acquista una maggiore affinita' per il GABA.
AZIONE AUTOLIMITANTE = a differenza dei barbiturici che aprono i canali per il Cl- anche in assenza di GABA, con le benzodiazepine induco lo stesso entrata di Cl- ed iperpolarizzazione ma tramite un NT endogeno --> anche aumentando le dosi gli effetti aumentano fino a quando non raggiungo la massima stimolazione gabaergica che posso causare.
Usi
- Ansiolitici (attraverso azione su alpha2)
- Ipnotici
- Preanestetici: danno una sedazione che consente un miglior effetto dell'anestesia generale, inoltre danno amnesia anterograda = il pz non ricorda nulla diquello che e' accaduto dopo la somministrazione del farmaco.
- Anticonvulsionanti e miorilassanto (azione su alpha3)
Quali sono
Diazepan
Riduce la tensione muscolare legandosi alle sub alpha3 dei recettori GABA A, perticolarmente presenti a lvl del midollo spinale su fibre che si portano alle giunzioni neuromuscolari.
Indicato per spasticita' di origine centrale e spasmi muscolari di varia origine.
Dose max: 60 mg/die.
Clonazepan
Uso come anticonvulsionante, tuttavia utilizzo off-label nel dolore continuo sia centrale che periferico. Anche nel dolore neuropatico c'e' stato questo uso ma le evidenze sono molto deboli, quindi viene usato come opzione in caso di inefficacia di altri trattamenti.
Canali del calcio di tipo N
Nei bottoni sinaptici, la loro apertura determina il rilascio di NT.
ATTENZIONE: non abbiamo farmaci che agiscano a questo lvl --> se li somministrassimo avremmo il blocco della neurotrasmissione in tutto il SNC. Solo delle tossine agiscono su questi canali.
Canali per il sodio
Controllano depolarizzazione e trasmissione dell'impulso.
Voltaggio-dipendenti = la depolarizzazione (passaggio del pdM da -80 a +40) ne determina il passaggio dallo stato di riposo allo stato di apertura, dopo di che il canale non ritorna nello stato di riposo ma passa per uno stato di inattivazione nel quale non si apre indipendendemente dall'arrivo di una depolarizzazione. Trascorso un determinato intervallo di tempo il canale puo' essere riaperto.
TUTTI I FARMACI prolungano lo stato di inattivazione del canale legandosi direttamente allo stato inattivato o allo stato attivato promuovendone l'inattivazione.
Carbamazepina
- Per bocca
- Assorbimento lento
- Emivita prolungata
- Ampa distribuzione soprattutto a lvl del SNC
- Induttore dei citocromi --> aumenta il suo metabolismo.
- Tossicita' soprattutto epatica e in sovradosaggio.
- Uso anche nel disturbo bipolare (malattia maniaco-depressiva in cui si alternano fasi di ipereccitazione e di depressione) e come adiuvante nella nevralgia del trigemino in dosi < rispetto all'uso antiepilettico (max 1200 mg/die nell'epilessia, poco piu' della meta' nella nevralgia).
Oxcarbazepina
Carbamazepina in forma inattiva
- Per bocca
- Minor potenza ma anche minor tossicita'.
Fenitoina
- Per bocca
- Assorbimento lento
- Ampia distribuzione soprattutto nel SNC.
- Metabolismo per idrossilazione nei citocromi con sistema altamente saturabile --> poco maneggevole, usando dosi gia' molto elevate c'e' il rischio di di avere un'impennata delle concentrazioni plasmatiche anche per aumenti piccoli.
- Epilessia nelle convulsioni, off label per nevralgia del trigemino.
Canali per il calcio di tipo L
Voltaggio dipendenti, controllano depolarizzazione e trasmissione impulso.
Struttura
- Subunita' alpha1 che comprende poro del canale e sistema di regolazione.
- 3 subunita' accessorie (alpha2+delta con legame disolfuro, beta e gamma) che mediano l'espressione del canale in membrana: se sono assenti alpha1 tende a non essere espressa.
Gabapentia e pregabalin agiscono sulla sub alpha2+delta determinando l'internalizzazione di alpha1 --> ridotto il pdA.
Gabapentina
- Non esiste dosaggio preciso, richiede titolazione: si parte da 300 mg/die fino a 900 mg/die con somminisrazione di tre dosi da 300. Se il pz tollera posso fare aggiunta di 300 mg ogni 3 gg per arrivare a 3600 mg/die.
- Assorbimento tramite trasportatore, quindi saturabile --> F inversamente proporzionale al dosaggio.
- Scarso legame alle proteine plasmatiche
- No metabolismo, eliminazione per via renale: attenzione in caso di insufficienza --> il farmaco rimane attivo e potrebbe accumularsi nell'organismo.
- Inizialmente impiegato come antiepilettico nelle crisi tonico-cloniche, buona efficacia anche nel trattamento del dolore neuropatico come nevralgia post-erpetica, neuropatia diabetica e dolore neuropatico da cancro.
- Effetti collaterali: sonnolenza, sedazione, incoordinazione ed affaticamento perche' riduce la trasmissione dalla periferia al cervello.
Pregabalin
- Per bocca
- Assorbimento per diffusione passiva --> biodisp maggiore rispetto a gabapentina
- No metabolismo, eliminazione x via renale.
- Antiepilettico, anche trattamento delle stesse forme di dolore neuropatico della gabapentina.
- Riduzione della funzionalita' del SNC come gabapentina.