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(LE PROTEINE mediano rutti i processi che hanno luogo nelle cellule e…

- - - - POSTI S-S( formati da due residui di cisteina che perdono entrambe un H e in ambiente fortemente riducente non si formano) sono più extracell sembrerebbe che la formazione di questi punti sia un adattamento alla resistenza alle alte temperature ( nei batteri archerà
      - INTERAZIONI IDROFOBICHE tra le più abbondanti
        è importante èer stabilizzare la proteina perché i’ interno è costituito in genere da un nucleo di catene laterali idrofobiche addensate
        tutti i gruppi polari devono trovare le giuste controparti per formare i legami H e ionici
        porta ad una diminuizione di entropia
      - Legami covalenti cisteina con sh (titolo ) ponti di solfuro stabilizzano fortemente
  - - - IL GRUPPO EME :
        è composto da una parte organica protoporfina 4 anelli pirrolici uniti da ponti metili
        e da una inorganica l’atomo di *Fe capace di creare legami di coordinazione presente in due forme ossido riduttive differenti
    - - Questi legami provocano un cambio di conformazione tra stato T e stato R
        l?ossiegeno è molto piu affine allo stato R islassato ma si lega comunque allo stata T teso ( stabilizzato da un gran numero di interazioni ioniche )
        L’EMOIGLOBINA cambiando la sua transizione da una alta affinità ad una bassa affiità riesce sia a caricarsi d’ossigeno mei polmoni si a rilasciarlo efficientemente nei tessuti dove la pressione è più bassa
        ‘’ MECCANISMO COOPERATIVO*’’
        
        Su un grafico risulterà una curvino con legame dell’ossigeno con andamento SIGMOIDE
        
        il primo tentativovolto ad analizzare la curva di saturazione sigmoide dell' O2 fu formolato da Hiil e ipotizzo chè il legamen avvenissie in una sola tappa
        
        Il modello conCONCERTATO prevede che in una proteinamultimertiche che le subunità non possono essere presenti in Stati conformazionali diversi e due conformazioni sono in equilibrio tra di loro il ligando può legarsi alle due conformazioni ma con affinità diverse
        
        Il modello sequenziale abbiamo il legame del ligandoInduce una variazione conformazionale in una singola subunità che a sua volta induce una variazione simile nella subunità adiacente rendendo così più probabile legame di una seconda molecola di ligando
        
        La bassa affinità per l'O2 dello stato T si origina dal fatto che nella deossiemoglobina il ferro si trova fuori del piano dell'anello dell'eme (forma a cupola). Passando allo stato R, il Fe si sposta nel centro del piano dell’eme dove può legare l’ossigeno senza l’interferenza della porfirina.
        
        le modificazioni della struttura quaternaria conservano la doppia simmetria esatta della Hbil dimero alfa1 e -bata1 ruota di 15 gradi
        
        MECCANISMO STEREOCHIMICO DI PERUTZ
        
        ll movimento del Fe(II) nel piano dell’eme (indotto dal binding dell’O2) innesca il cambio conformazionale da T ad R
        
        i contatti α1−β2 e α2−β1 hanno due posizioni stabili
        
        lo stato T è stabilizzato da un intreccio di ponti salini che devono essere rotti per passare allo stato R; lo stato R è stabilizzato dal legame con l’O2
        
        La cooperatività del legame dell’O2 all’Hb deriva dal cambio conformazionale T > R
        
        La curva sigmoide del legame dell’O2 all’Hb è data dall’insieme di curve iperboliche dello stato T e dello stato R
        
        Nella desossiHb il ferro è spiazzato fuori dal piano dell’eme di 0.6 Å in direzione prossimale e rientra nel piano dell’eme in seguito alla ossigenazione
        il movimento del Fe(II) nel piano dell’eme è indotto dal binding dell’O2 ed innesca il cambio conformazionale da T ad R
        
        Il binding dell’ O2 richiede una serie di movimenti altamente coordinati
        
        il Fe+2 di ogni subunità non può muoversi verso Verso il piano dell’emme senso orientamento della His prossimale in modo da prevenire l’urto inevitabile con la porfirina
        
        His prossimale è così Costretta dai gruppi circostanti che non può essere Ri riorientata a meno che questo riorientamento non sia accompagnato da una traslazione dell’elica effe verso il piano dell’M
        
        La traslazione dell’elica effe accompagnata dal cambio di struttura quaternaria che sposta il contatto alpha 1C beta due Effegi in un altro giro lungo l’elica alfa C1
        
        La rigidità dell’Inps per Facci alpha uno beta uno e alpha due beta due fa sì che il cambio contemporaneamente entrambe le interfacce alpha uno beta due e alpha due beta uno
      - INTERAZIONI ALLOSTERICHE
        AVVENGONO QUANDO IL BINDING DI UN LEGAME AD UN SITO SPECIFICO VIENE INFLUENZATO DAL BINDING DI UN ALTRO LEGAME DETTO EFFETTORE o MODULATORE ALLOSTERICO :
        
        SE I LIGANDI SONO IDENTICI—> OMOTROPICO
        
        se diversi—> ETEROTROPICO
        
        gli effetto possono essere definiti come positi o negativi a seconda se aumenti o diminuisca l’affinita per il binding del secondo leganye
        
        esempio
        nell’emoglobina sono presenti affettuosi sio omotropici sia eterotropici:
        O2, CO,NO effettori omotropici positivi
        2,3-bis-fosfoglicerato, CO2,H+,Cl- eterotropici negatici
        
        Il monossido di carbonio (CO) presenta un affinità per l’eme libero Diversi ordini di grandezza superiore a quella dell’ossigeno ma la presenza dell’impalcatura proteica costituita dall’istidina distale fa sì che il monossido di carbonio non si possa però allegare all’atomo di ferro con la geometria è ideale anche e questo riduce la sua affinità anche se rimane comunque superiore a quella dell’ossigeno di circa 200 volte
        
        ha un effetto allosterico positivo perche impedisce la dissociazione di Hb-O2
        terapia: ventilazione 100% di O2
        CO e O2 si legano alla stesso sito di Hb
        
        EFFETTI ALLOSTERICI
        Fattori che influenzano la transizione T—>R
        
        temperatura
        
        H+
        
        CO2
        
        2,3-bis-fosfoglicerato (2,3-DPG)
        sono tutti effettori negativi
        
        inibiscono la reazione Hb+O2
        
        spostano la curva di dissociazione a destra
        
        aumentano la P50
        
        effetto di Bohr
        
        l’aumento di H+ favorisce il rilascio di O2
        
        HbO2+ H+—>HHb+. + O2.
        Nel tessuto muscolare metabolicamente attivo
        
        HHb+ + O2–> HbO2+ H+
        Qui HHb+ + O2 libera ioni H+ ( HbO2 piu acida di Hb)
        
        quindi H+ è un effettore allosterico negativo. I protoni si legano a diversi siti della proteina ( non l’etomo di ferro)
        Uno dei siti più importanti è il residuo His146 (His HC3) di entrambe le catene quando questo residuo a proto nato essa forma un ponte salino con ASP 94( Asp FG1)che stabilizza la forma T (a bassa affinità della proteina)
        
        ANIDRIDE CARBONICA
        anidrasi carbonilica
        CO2 + H2O—><— HCO3- + H+.
        2) binding CO2 allHb : gruppi N- terminali delle catene alfa e beta ( e delle altre proteine plasmatiche
        R-NH2 + CO2—><— R-NG-COO- (carbammato)+ H+
        I carbammeti formano ponti salini che a loro volta stabilizzano la forma T della proteina
        infatti laCO2 diminuisce l’affinità tra Hb-O2. I tessuti con CO2 alta abbassano l’affintita e rilascio O2. Mentre nei polmoni n cui la CO2 è bassa c’è piu affinità tra Hb-O2 inatti assunzionione di O2
        
        Il BPG( bisfosfoglicerato) lega la desossiemoglobina( attraverso un sito costituito da C e N terminale delle catene beta) e ne va ad altera il sito del binding
        Òla concentrazione di bPg cambia con l’altitudine
        
        Vantaggio fisiologico dello spostamento a destra (bassa affinità per O2)della curva Hb +O2
        
        a parità di PO2 e venosa arteriosa uno diminuisce l’affinità di Hb +O2 aumenta il rilascio di O2 ai tessuti
        
        la gittata cardiaca richiesta per portare una certa quantità di O2 ai tessuti è minore
        
        e i tessuti possono operare con una PO2 maggiore
    - - Il legame degli ioni H più con la CO2 all’emoglobina è inversamente proporzionale legame dell’ossigeno infatti la conversione in bicarbonato diventa quindi un processo molto importante per la regolazione del legame dell’ossigeno e rilascia nel sangue
    - - L’ossidegbo passa dalla ossiemoglobina materna all’deossiemoglobina fetale
        in quanto HbF lega DPG con minore affinità. E il sangue fatale ha piu affinità per l’oosiegeno (ripestò al sangue adulti) quindi il feto strappa l’O2 al sangue materno attraverso la placenta
    - - CORE Hb : trasportatore di O2
        
        subsurface Hb : trasportatore di NO(ossido nitrico )
        il rilascio di NO (=vasodilatazione) dipende dalla PO2(ci indica lo stato di ossigenazione del sangue)
        
        EMOGLObina e NO
        
        se la PO2 è alta NO passa da eme (Fe++) a Cys beta93
        
        se PO2 è bassa NO è rilasciato e partecipa alla vasodilatazione
  - - - È mediato da proteine solubili detti anticorpi o immunoglobuline sono prodotte dai linfociti B e dalle cellule B
        
        Le IgG possiedono 4 catene polipeptdiche due catene pesanti e due leggere a livello della ‘’cerniera ‘’ puo’ essere scisso da proteasi
        si dividono anche in domani costanti ( con la struttura caratteristica nota come ripiegamento immonoglobulinico )e variabili
        
        IgE hanno un ruolo nella risposta allaergia
        perche interagiscono con i basofiti 8 leucociti fagociti)nel sangue con le cellule che secernono istamina
        
        I linfociti. B producono anticorpi policlonali in riposta ad esempio ad una proteina inieettata in un animale
        alcune popolazioni dei Dei linfociti B producono anticorpi che legano in modo specifico diversi epitopi della molecola dell’antigene quindi gli anticorpi policlonali contengono una miscela di anticorpi che riconoscono diversi parti dello stesso antigene
        
        Gli altri corpi monoclonali sono sintetizzati da una popolazione di linfociti B identici un clone e cresciuti in terreno di coltura questi anticorpi sono omogenei riconosciuti tutti riconoscono tutti lo stesso epitopo può essere una tecnica rizzata per purificare le proteine ed è la base per il teste Elisa
    - - I linfociti T o cellule T il riconoscimento delle cellule infettate dei parassiti viene attraverso dei recettori cellulari delle cellule sulla superficie dei linfociti e si riconoscono e legano gli cambia gioco modificazione all’interno della cellula. Le cellule T helper producono segnali proteici citochine Esse partecipano in modo indiretto alla distruzione delle cellule infettati stimolando la proliferazione selettiva delle cellule T killer e B che legano a un particolare antigene selezione clonale
  - - - Ogni variazione della sequenza a di amminoacidi può alterare la struttura e la funzione di Hb
        L’anemia falciforme è un esempio di malattia molecolare i pazienti presentano cellule faciformi sono omozigoti per un gene anomalo autosomico ci sono persone che portano un gene normale e uno anormale (eterozigoti e sono portatori del tratto a cellule falciformi ma sono asintomatiche sottrano l’1% sono falciformi per omozigoti la percentuale sale al 50%
        
        I globuli rossi tendo ad assumere un aspetto falciforme i ridotta concentrazione di ossigeno , l’emoglobina presente in queste cellule è difettosa infatti la solubilità della forma de ossigenata è piu bassa del normale si forma un precipitato fibroso —> globuli a forma di falce ( chiamata emoglobina S
        
        dopo anni di studio si scorpori che l’emoglobina S ed A differivano di solo un residuo : il glutammato in posizione 6 della catena beta è sostituito da una valida nella S
        
        La mutazione espone un residuo idrofobico al solvente nello Stato T e la proteina reagisce aggregando si (polimerizza)quando pO2 è bassa
        la catena laterale della valina6 (un mutante della catena beta2) si lega ad una tasca idrofobica presente sulla subunità beta1( di un tetramero vicino)che assente della HbO2
        ossi-HbS—->desossiribonucleotide-HbS= polimero
        
        L’è ritrò ita assume quindi una forma allungata a falce —> che ostruisce il deflusso di sangue capillare ( infiammazione e dolore9 di ta fragile e si amolizza rilasciando Hb nella circolazione—> ulteriore infiammazione
      - le talassiemie
        
        beta- talaasieia: mancata espressione della catena beta
        
        letale nell’omozigote(morbo di cooley)
        
        per alcuni anni i pazienti e primo la cate delta ( un persistenza ereditaria del Hb fetale)
        allfa talassemia : non viene espressa la catena alfa
        
        produzione di B4 (Hb H) o delta 4( Hb bart) funzionali ma senza transìzioni allostesriche ne effetto di Borh
        anche le talassemie proteggono dalla malaria ( vantaggio per eterozigoti per programmare il gene)