Ocorre quando há retirada de fatores de crescimento e hormônios, ou quando ocorre lesão no DNA celular. É regulada por membros da família Bcl-2, ativando molélulas pró apoptóticas, como o citocromo c. Além disso, há uma participação do gene supressor p53, tudo isso culmina na ativação de caspases iniciadoras e efetoras, levando as alterações celulares e a morte.