Muhamad Roem tercatat beberapa kali mewakili Indonesia dalam perundingan dengan Belanda. Perundingan yang pernah diikuti antara lain perjanjian Linggarjati pada tahun 1947, perundingan Renville pada Januari 1948, Roem - Rooyen pada tanggal 7 Mei 1949, dan Konferensi Meja Bundar (KMB) pada tahun 1949. Perundingan Roem-Rooyen tersebut telah membuka jalan bagi diselenggarakannya Konferensi Meja Bundar dan selanjutnya pengakuan kedaulatan RI oleh Belanda pada Desember 1949. Dalam perundingan Roem- Rooyen, Mohammad Roem memikul tanggung jawab berat, karena beliau harus mempertahankan wilayah RI agar tidak lebih sempit lagi. Terdapat perbedaan pendapat mengenai Pemerintah Federal Sementara, karena Belanda berpendapat bahwa pemerintah harus dipimpin oleh pejabat-pejabat dari Kerajaan Belanda.Mohammad Roem juga memperjuangkan hak-hak Indonesia untuk mempertahankan hubungan luar negeri RI dengan negara-negara lain. Hubungan luar negeri inilah yang sangat diperlukan Indonesia dalam menggalang dukungan dari berbagai negara terhadap kemerdekaan Indonesia.