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Farmaci che agiscono su calcificazione turnover osseo - Coggle Diagram
Farmaci che agiscono su calcificazione turnover osseo
Generalita'
Calcio nell'uomo = 1300 g, galcio nella donna = 1000g.
Di questo il 99% e' depositato a lvl osseo, il restante 1% si trova nel plasma (10 mg/dL) e nei liquidi extracellulari e costituisce la quota mobile del calcio.
Nel plasma e' legto per lo piu' all'albumina attraverso legami aspecifici, in maniera minore ad altre proteine come alpha e beta globuline ma in maniera piu' specifica --> mobilizzazione e' piu' difficile.
Il calcio assorbito dagli alimenti ogni giorno e' circa 1g, di questo 300 mg vengono depositati nell'osso mentre 650 g vengono eliminati attraverso le feci per sfaldamento delle cellule della mucosa intestinale.
Difetti nel metabolismo del calcio
Ipocalcemia
Malassorbimento intestinale, soprattutto per insufficienza renale (rene attiva la vitamina D che e' responsabile dell'assorbimento del calcio a lvl renale).
Ipoparatiroidismo o assunzione di sostanze con effetto negativo sulle paratiroidi.
Si manifesta con spasmi muscolari, tetania e trisma fino a convulsioni. Curata attraverso somministrazione di soluzioni di cloruro di calcio (legame tra calcio e cloro viene scisso facimente, quindi agisce rapidamente) o di calcio gluconato che libera gli ioni in modo piu' graduale rispetto al cloruro di calcio. Entrambe somministrate in fleboclisi lenta.
Ipercalcemia
Iperparatiroidismo
Tumori ossei che comportino un danno tale da deteminare il rilascio di elevate quantita' di calcio.
Si manifesta con debolezza muscolare, coma, letargia e danni renali.
Osteoporosi
= riduzione della massa ossea totale e modifica della microstruttura che comporta minor resistenza agli stimoli meccanici.
Tipologia `
Primaria
Tipo 1: post-menopausale, dovuta a calo si estrogeni i quali favoriscono la mineralizzazione ossea.
Tipo 2: senile, per rimodellamento incompleto per cui non di ricostituiscono le qaunita' di osso iniziali.
Secondaria
Cause ben precise
Secondaria ad immobilizzazione: il rimodellamento osseo avviene sotto stimolo dell'attivita' fisica per cui se un soggetto non fa sufficiente attivita' fisica lo stimolo viene meno.
Carente assuzione di calcio.
Assunzione di cortisonici.
Strategie terapeutiche
Agire inibendo l'attivita' degli osteoclasti
Bifosfonati
Derivano dal pirofosfato di cui mantegono la struttura (un atomo di O centrale a cui sono legati due gruppi fosfonati che legano in maniera ottimale gli ioni bivalenti chelando il calcio).
Agiscono stabilizzando la matrice ossea e danneggiando gli osteoclasi.
Come stabilzzano la matrice? Legandosi ai cristalli di idrossiapatite e stabilizzandoli.
Come danneggiano gli osteoclasti? Quando questi fagocitano la matrice inglobano anche i fosfonati. In passato si limitavano a determinare apoptosi, oggi interagiscono impedendo al cpatazione di colesterolo e loro derivati che occorrono per la sintesi di enzimi resposabili della degradazione della matrice ossea.
Tre generazioni
I: acido clodronico
II: detti aminobifosfonati per la presenza di un gruppo amminico.
III: risedronato, ibandronato e zoledronato.
Somministrazione per via parenterale e' problematica poiche', essendo molecole cariche, chelano velocemente il calcio con rischio di ipocalcemia. Quindi somministrazione per bocca anche se, essendo molecole cariche, hanno un assorbimento pessimo (1%). Affinche' ci sia un minimo di assorbimento occorre quindi attuare delle manovre per rendera la somministrazione il piu' efficiente possibile: deve essere assunto al mattino in condizione di diiuno dalla sera precedente, mantenere il digiuno per altri 30 min dalla somministrazione e rimanere in posizione eretta poche' irritano lo SEI.
Essendo la somministrazione poco agevole, soprattutto per pz anziani, sono stati introdotti dei miglioramenti con somministrazioni una volta alla settimana/mese.
Escreti per via renale senza metabolizzazione.
Effetti avversi soprattutto a lvl del sistema GI: esofagiti, rigurgito acido, dolri addominali, gonfiore, disturbi del sangue e disturbi renali per precipitazione.
Agire stimolando l'aumento della massa ossea.
Paratormone
Somministrazione intermittente promuove crescita dell'osso.
Somministrazione sotto forma di teriparatide = parte aminoterminale del paratormone completo.
Somministrazione in pz che hanno gia' manifestazioni importanti ed almeno 2 fratture ossee nella loro storia clinica. Limitazione d'uso per non piu' di due anni: negli animali su cui e' stata condotta sperimentazione determina osteosarcoma.
Vitamina D
Attivazione: deidrocolesterolo -- raggi UV sulla cute --> colecalciferolo -- idrossilazione in posizione 25 nel fegato --> calcifediolo -- idrossilazione in posizione 1 nel rene --> calcitriolo.
Promuove assorbimento del calcio a lvl della parte alta del tenue attraverso un meccanismo di diffusione facilitata e riduce l'escrezione renale di calcio.
Varie forme di somministrazione a seconda del pz
Colecalciferolo in pz senza problemi epatici e renali.
Calcitriolo
Alfa calcidiolo: composto idrossilato in posizione 1, si sa nei soggetti con insufficienza renale.
Calcifediolo in pz con preobemi epatici
Calcipotriolo solo in forma di popmata per problemi dermatologici come psoriasi
Estrogeni
Affinche' abbiano effetto sull'osso bisognerebbe somministrarli a dosi molto elevate che non sono sicure, si utilizzano quindi i modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni --> hanno scarso effetto sui recettori degli organi sessuali che potrebbero favorire la comparsa dei tumori e hanno effetto maggiore sui recettori dell'osso.
Regolazione del metabolismo della massa ossea
Endocrino
PTH agisce inducendo la demineralizzazione quando la somministrazione e' continuativa, se la somministrazione e' intermittente favorisce la crecita dell'osso.
Vitamina D nonha effetto diretto sull'osso ma fovorisce il riassorbimento di calcio a lvl intestinale e e regola la sua assunzione a lvl intestinale.
Calcitonina riduce la calcemia
Ormoni steroidei riducono la massa ossea.
Ormoni sessuali favoriscono la deposizione dell'osso.
Fattori locali
RANK recettore sugli osteoclasti, legame con RANKL induce attivita' degli osteoclasti.
Osteoprotegerina: si lega al recettore RANK impedendo attivita' degli osteoclasti.
Avendo scoperto l'equilibrio si e; ipotizzato che nei pz con osteoporosi ci fosse squilibrio a favore si RANKL --+ farmaci biologici come denosumab, anticorpo monoclonale che blocca RANKL simulando l'azione dell'osteoprotegerina.