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Trattamento delle patologie reumatiche - Coggle Diagram
Trattamento delle patologie reumatiche
Cosa sono le patologie reumatiche? Patologie in cui un'alterazione del sistema immunitario che induce una risposta di tipo autoimmune genera una situazione proinfiammatoria di articolazioni ed altri distretti.
Tra le patologie reumatiche
Gotta = accumulo di urati (sali che derivano dall'acido urico) sotto forma di cristalli nelle articolazioni distali del nostro organismo, soprattutto in quelle di mani e piedi perche' favorita da pH acido e basse T. La precipitazione determina un processo infiammatorio.
Possibili cause
Eccessiva produzione di acido urico
Avviene per azione della xantina-ossidasi, enzima coinvolto nel metabolismo delle basi puriniche.
Si ha un eccesso di produzione:
In patologie che acellerano il metabolismo delle basi azotate come farmaci citotossici o chemioterapia nei tumori ematologici.
In caso di distruzione delle cellule.
Insufficiente eliminazione
Acido urico viene eliminato attraverso le urine in seguito a filtrazione ed escrezione tubulare. Essendo pero' un composto fondamentale viene anche riassorbito a lvl tubulare dal trasportatore specifico URAT1.
In parte viene metabolizzato dall'azione dell'enzima urato ossidasi che lo trasforma in allantoina, solubile nelle urine ed eliminabile per via renale senza particolari difficolta'.
Insufficiente eliminazione in caso di:
Insufficienza renale
Danni renali indotti da chetoacidosi diabetica
Patologie renali in generale
Poca espressione di URAT1 + alimentazione sbilanciata verso la carne (ricca di basi puriniche)
Trattamento
Dell'attacco acuto
FANS soprattutto quelli con una buona azione analgesica e antinfiammatoria come indometacina e naprossene.
Etoricoxib a dosi piu' alte per ridurre l'attacco acuto in tempi brevi. Non si dovrebbe incorrere in efferri cardiovascolari.
Corticosteroidi con dosaggio molto elevato e somministrati per via sistemica o locale con iniezioni intrarticolare locale.
Colchicina: estratta da piante del genere colchicum, parte dei veleni del fuso mitotico che bloccano le cellule in metafase impedendone la duplicazione. Solo per via orale.
Profilassi = impedire la formazione di precipitati a lv articolare o renale
Inibendo xantina ossidasi
Allopurinolo: analogo purinico, substrato della xantina ossidasi che lo trasforma in alloxantina. Questa si lega all'enzima irreversibilmente inibendolo. Somministrazione per via orale, eliminazione per via fecale e renale non ancora metabolizzato. Non esiste dose esatta, occorre eseguire titolazione della dose. In genere ben tollerato, raramente da' reazioni di ipersensibilita' e cmq in soggetti con variante HLA-B 5801 dell'HLA il che e' comune soprattutto nei cinesi e nella popolazione asiatica in generale. In questi soggetti manifestazioni cutanee anche gravi fino a necrosi epidermica tossica.
Febuxostat: substrato ed inibitore della xantina ossidasi anche se non purinico. Interazione meno prolungata, metabolizzazione tramite citocromo con formazione di metaboliti ancora attivi. In soggetti con in anamnesi malattia cardiovascolare aumentata incidenza di mortalita' per cause cardiovascolari quindi farmaco di seconda scelta.
Entrambe usati nella premedicazione di soggetti che devono essere trattati con terapie citotossiche.
Favorendo urato ossidasi o usando un analogo come Rasburicase
Blocco URAT1
Sulfinpirazone: in realta' e' un FANS a lunga emivita con azione antiaggregante piastinica. Compete con sistema di riassorbimento dell'acido urico, quindi con URAT1.
Lenisurad: non piu' in commercio, era efficace ma aveva effetti collaterali eccessivi a lvl del rene: creava squilibri ionici a lvl tubulare con rischio di IRA.
Farmaci impiegati nelle malattie reumatiche vere e proprie
Non possiamo bloccare la risposta autoimmunitaria ma possiamo agire ismorzando la risposta infiammatoria con glucocorticoidi e l a risposta immunitaria sempre con glucocorticoidi o veri e propri immunosoppressori.
DMARDS
Pur avendo molecole biologiche molto piu' efficienti partiamo sempre da molecole chimiche sia perche' queste hanno effetti indesiderati noti e piu' prevedibili rispetto a quelli dei farmaci biologici e sia perche' costano meno. Inizialmente il trattamento prevede un farmaco di natura chimica + glucocorticoide. Se non ottengo risposta posso aumentare il dosaggio fino a quando il pz tollera gli effetti collaterali, dopo di che si passa al biologico.
Natura chimica
Methotrexate: analogo dell'acido folico, interagisce con la diidrofolato reduttasi che che trasformerebbe acido folico in acido tetraidrofolico inibendola. Antineoplastico perche' acido folico serve nella sintesi di purine e pirimidine, quindi impedisce la sintesi del DNA bloccando le cellule in fase S. Blocca anche timidilato sintasi anche se con efficacia minore rispetto al blocco della diidrofolato reduttasi.
Metabolizzazione determina la formazione delle forme poliglutammate del metotrexato che, essendo molto grosse, restano intrappolate nelle cellule lavorando sui due enzimi di cui sopra. A differenza dell'uso antineoplastico dove vogliamo proprio l'azione citotossica, la dose che somministriamo in ambito reumatico e' molto minore (7.5/25 mg 1 volta a settimana) di modo tale da avere solo un rallentamento della funzione della timidilato reduttasi. A queste dosi gli effetti si manifestano solo nella somministrazione per via orale e prevedono nausea, dispepsia, diarrea, mucosite e stomatite. Per questo e' nata la via sottocutanea.
Leflunomide: immunomodulatore ed immunosoppressore, lavora su diidrodorato reduttasi coinvolta nella sintesi ex novo delle purine (viene fatta poco, di solito le ricicliamo). Profarmaco, la metabolizzazione porta a teriflunomide che ha poca distribuzione ma legame molto forte con proteine plasmatiche ed emivita di 2-3 settimane. Molto efficace, a tal punto da essere diventato un farmaco di per se' indicato nel trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente. Data la lunga emivita quando voglio passare ad un altro farmaco per effetti indesiderati o volonta' devo eseguire washout con carbone attivo vegetale o colestiramina con lavaggio GI per 3/4 volte/gg per almeno 10 gg.
Azatioprina: si trasforma in 6-mercaptopurina che viene incorporato all'interno di DNA ed RNA al posto di adenina o guanian determinando effetto citotossico e quindi immunosoppressione.
Idrossiclorochina: antimalarico, azione sulla riduzione dell'infiammazione.
Natura biologica
Somministrati in associazione con un chimico, soprattutto metotrexate, perche' ne incrementano l'efficacia.
Solo tre hanno ricevuto autorizzazione per la somministrazione singola: etanercept, tolicizumab e adalimumab.
Non raccomandata la somministrazione di due farmaci biologici.
Diretti contro il TNF =
Inflizimab ed adalimubab = frazioni costanti di un Ig umana + regione variabile di natura murina/ completamente umana. Legano con metodica anticorpale il TNF circolante e, in alcuni casi, anche quello legato al recettore.
Etanercept = porzione Fc dell=immunoglobulina umana + componente del recettore TNF-alpha che normalmente sta sul versante extracellulare della membrana. L'aggiunta della porzione Fc allunga l'emivita della molecola.
Diretti contro IL-1
Anakinra: analogo di una proteina antagonista del recettore per IL1. Essendo un analogo viene sottoposto alla stessa regolazione dell'antagonista endogeno, puo' quindi essere spiazzato da un aumento di IL1. Perde l'efficacia molto rapidamente, deve essere somministrato tutti i giorni.
Diretti contro il recettore espresso dai T per l'amplificazione della risposta immunitaria attraverso la presentazione dell'antigene ad opera delle APC.
Abatacept: proteina di fusione dove la componente che lega l'antigene e' quella del dominio extracellulare di CTLA4 sulla superficie dei T e che legherebbe il CD86 sulle APC. Lega l'ag sulla superficie delle APC cosi' che questo non possa piu' interagire con CTLA4 sulla superficie dei linfociti --> non c'e' piu' amplificazione del segnale.
Contro IL-6
Tocilizumab: anticorpo monoclonale umanizzato, riduce la progressione dell'entita' del danno a lvl articolare oltre a ridurre riacutizzazioni.