Nel 1526 si forma la Lega di Cognac, una lega che aveva come obiettivo andare contro e proteggersi dall'avanzare dell'Impero, vi unirono: Inghilterra, Francia, Firenze, Venezia, Genova, Francesco II Scorza e il Papa Clemente VII.
Il 6 maggio 1527 gli imperiali riuscirono ad entrare a Roma senza tanti problemi e la saccheggiarono e rovinarono senza alcuna pietà, questo fatto passa alla storia come "Sacco di Roma".
Nelle città italiane si alzarono rivoluzioni: da Firenze vennero cacciati i Medici e fu instaurata la repubblica, gli Estensi presero possesso di territori papali, l'ammiraglio genovese Andrea Doria passò dalla parte degli imperiali x l'indipendenza di Genova.
PACE di CAMBRAI
La Spagna vinceva e quindi si fece la pace di Cambrai con la Francia, dove:
- Il ducato di Milano sarebbe rimasto agli Scorza fino alla morte di Francesco II
- I medici rientrano a Firenze
- Lo stato pontificio riavrebbe avuto i suoi territori rubategli durante la confusione dagli Estensi.
