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EL SISTEMA HLA - Coggle Diagram
EL SISTEMA HLA
Genética de complejo mayor de histocompatibilidad
Los antígenos HLA de Clase I y II son glicoproteínas de la superficie celular; productos de la expresión de genes ligados, localizados en la Banda p21.3 del brazo corto del cromosoma 6
La región genómica se denomina CMH y suele heredarse en bloque como haplotipo. Los diversos loci poseen alelos múltiples con expresión codominantes de los productos de cada cromosoma Con excepción de la inmunoglobulina idiotípica, el sistema HLA es el sistema más polimórfico descrito en humanos
Los genes HLA-A, HLA-B, y HLA-C codifican los correspondientes antígenos A, B,y C de Clase l. El grupo genético HLA-DR, HLA-DQ, y HLA-DP codifican la síntesis de los antígenos de la Clase II con el mismo nombre
Organización de las regiones genéticas
La región HLA de Clase 1 contiene, (además de los genes clásicos HLA-A, HLA-B, y HLA-C) otros loci genéticos designados como HLA-E, HLA-F, HLAG, HLA-H, HFE, HLA-], HLA-K, HLA-L, MICA y MICB.
Estos últimos genes codifican para las proteínas HLA no clásicas o también llamadas de Clase lb, y frecuentemente tienen un polimorfismo limitado y niveles bajos de expresión
Patrones de herencia
Todas las personas poseen dos cromosomas 6 y dos haplotipos HLA, uno de cada padre.
Los productos génicos expresados constituyen el fenotipo, que puede ser determinado para un individuo realizando la tipificación de los antígenos o alelos HLA
Como los genes HLA son autosómicos y codominantes, el fenotipo representa la expresión combinada de los dos haplotipos
Estructura bioquímica y distribución en los tejidos
Características de los antígenos de Clase I y Clase II
Los antígenos de Clase 1 (HLA-A, -B, y -C) tienen un peso molecular de alrededor de 57.000 Daltons y están compuestos por dos cadenas: una cadena pesada glucoproteica (45.000' Daltons) codificada en el brazo corto del cromosoma 6, y otra liviana, la molécula Beta-microglobulínica (12.000 Daltons) codificada por un gen del cromosoma 15
Los antígenos de Clase II (HLA-DR, - DQ, y -DP) tienen un peso molecular alrededor de 63.000 Daltons y están compuestos por dos cadenas glucoproteicas estructuralmente similares (alfa y beta), que atraviesan la membrana celular
Configuración
La estructura tridimensional característica de las moléculas de Clase 1 y Clase Il se puede obtener mediante el análisis por cristalografía de rayos X de los antígenos HLA purificados
Los dominios externos, que contienen las regiones aminoacídicas variables y los epitopes antigénicos de las moléculas, configuran una estructura conocida como "surco fijador de péptidos.
Papel de las moléculas de Clase I
Las moléculas de Clase 1 se sintetizan y los antígenos peptídicos se insertan en el surco fijador de péptidos, en el retículo endoplásmico.
Los antígenos peptídicos que caben en los surcos fijadores de péptidos de Clase 1 tienen ocho o nueve aminoácidos de longitud y derivan de proteínas producidas por las células (proteínas endógenas).
Papel de las moléculas de Clase II
Se sintetizan en el retículo endoplásmico, pero los antígenos peptídicos no son insertados en el surco fijador de péptidos.
En cambio, es insertada una cadena no variable (li). El resto de la cadena no variable de Clase II es transportada a un endosoma donde esta cadena es removida por una molécula de Clase II especializada, llamada DM
Detección de los antígenos y alelos HLA
Pruebas basadas en el ADN
La tipificación basada en el ADN ofrece varias ventajas con respecto a las pruebas serológicas y celulares: elevada sensibilidad y especificidad, muestras de volumen reducido, obtención de los resultados en pocas horas y ausencia de la necesidad de expresión antigénica o viabilidad celular
Pruebas serológicas
La prueba de microlinfocitotoxicidad puede emplearse para detectar los antígenos HLA-A, -B, -C, -DR, y-DQ.
Se utilizan linfocitos porque es fácil obtenerlos de sangre periférica anticoagulada y, a diferencia de los granulocitos, proporcionan resultados reproducibles
También podrían usarse linfocitos de origen ganglionar o esplénico. Los sueros para tipificación HLA provienen fundamentalmente de mujeres multíparas. Ahora se dispone de algunos antisueros monoclonales murinos.
Pruebas celulares
Históricamente, se empleaban los cultivos linfocitarios mixtos CLM (también llamados reacciones mixtas linfocitarias o RML) y las pruebas para tipificación de linfocitos (PTL) se utilizaban para detectar las diferencias genéticas en la región de Clase II.
En los CLM se cultivan células mononucleares de diferentes individuos.
La capacidad de una población (la respondedora) de reconocer los antígenos HLA-D (DR, DQ, y DP combinados) de otra población (el objetivo) como extrañas puede ser detecta- da midiendo la proliferación de respondedores.
Prueba cruzada y detección de anticuerpos HLA
Pruebas serológicas
El mismo tipo de prueba de microlinfocitotoxicidad utilizado para tipificación serológica HLA se puede utilizar para investigar la presencia de anticuerpos séricos dirigidos contra las células blanco seleccionadas
Este tipo de prueba es conocido como prueba cruzada linfocitaria
Prueba en fase sólida
El enfoque actual para identificar los anticuerpos HLA (especialmente para candidatos a trasplante de órgano sólido altamente sensibilizados) depende del uso de perlas o micropartículas cubiertas con grupos de antígenos Clase I y II o con antígenos HLA individuales purificados (metodología de fase sólida)
El anticuerpo vinculado se detecta mediante una coloración con una antiglobulina humana marcada con una sustancia fluorescente.
La citometría de flujo y los métodos de "microarray" son más sensibles que las pruebas de linfocitotoxicidad y están enfocados en la detección de los anticuerpos IgG
El sistema HLA y transfusión
Refractariedad plaquetaria
La incidencia de aloinmunización HLA y la refractariedad plaquetaria en pacientes politransfundidos alcanza del 20% al 71%
La refractariedad es la falta de incremento del recuento plaquetario en el receptor después de una transfusión de plaquetas apropiadamente preparadas y conservadas.
Reacciones febriles no hemolíticas
Los anticuerpos anti-IIl..A, como también los anti-granulocitarios y plaquetarios específicos, intervienen en la patogenia de las RFNH
Estos anticuerpos del receptor, que reaccionan con los antígenos transfundidos, desencadenan la liberación de citoquinas (ej. interleuquina-1) capaces de provocar fiebre
Lesión pulmonar aguda
postransfusional (TRALI)
En la TRALI (una reacción transfusional potencialmente fatal que se está reconociendo cada vez más frecuentemente), se produce edema pulmonar agudo no cardiogénico en respuesta a la transfusión
La patogenia parece reflejar la presencia de anticuerpos anti-HLA en la sangre del donante, que reaccionan con los granulocitos del receptor y fijan complemento, llevando a extravasación capilar grave y edema pulmonar. Algunas veces, los anticuerpos anti-HLA del receptor reaccionan con los leucocitos del donante
Quimerismo y enfermedad Injerto contra
huésped postransfusional
El quimerismo es la presencia de dos poblaciones de células en un individuo, como pueden ser células de donantes trasplantadas o transfundidas a un receptor
El quimerismo persistente después de una transfusión puede llevar al desarrollo de EI-vs-HPT en el receptor
Tipificación HLA y trasplante
Trasplantes de células progenitoras
hematopoyéticas (CPH)
Desde hace mucho tiempo se sabe que la disparidad del sistema HLA re- presenta una barrera importante para el trasplante exitoso de CPH
La similitud y compatibilidad f:ILA entre el donante y el receptor es esencial para lograr el injerto y prevenir la EI-vs-HPT pero, a pesar del condicionamiento inmunosupresor, siguen siendo problemas comunes en los receptores de CPH alogeneicas
Trasplante renal
El factor más importante en el éxito del trasplante renal es la compatibilidad ABO. Como los antígenos ABH se expresan en todas la células del organismo, los tejidos ABO-incompatibles trasplantados toman contacto con los anticuerpos ABO del receptor.
Es de particular importancia la expresión de los antígenos ABH en las células del endotelio porque la revascularización del órgano trasplantado es el sitio principal rara el inicio del rechazo
Otros trasplantes de órganos sólidos
En los trasplantes hepáticos, cardíacos, pulmonares y cardiopulmonares, la compatibilidad ABO, sigue siendo el primer sistema inmunológico para la selección de los donantes y constituye un requisito previo obligatorio
No obstante, se ha demostrado que receptores pediátricos de trasplante de corazón o rugado, que tienen bajos niveles de isoaglutininas ABO, tienen resultados exitosos con corazones o hígados ABO-incompatibles
Pruebas de paternidad y otras pruebas forenses
La tipificación HLA (especialmente la basada en el ADN) es útil en las pruebas forenses. Aunque actualmente la tipificación HLA basada en ADN es raramente utilizada en las pruebas de parentesco, esta puede excluir a más del 90% de los hombres injustamente acusados
Otras pruebas útiles basadas en el ADN para las pruebas forenses de detección de polimorfismos entre los individuos son la de variación en el número de repeticiones en tándem (VNTR), que evalúan otras regiones genéticas y polimorfas no HLA y polimorfismos de nucleótidos simples (SNP).