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CICLO CELULAR, MORTE CELULAR, Ativação da Caspase 3, DIVISÕES, MPF + Cdc25…

- - - - Por serem morfologicamente menores que a célula mãe, é preciso produzir membrana, retículo, mitocôndrias...
    - - Ativação de uma cascata bioquímica interna para promover a passagem para a fase S
        
        Produção em larga escala de ciclina
        
        Ciclinas ligadas às quinases vão agir no complexo pRb/E2F, fosforilando a proteína pRb
        
        Liberação do E2F, ativa a transcrição de genes que geram produtos para a passagem para a fase S
        
        Caso a pRb não seja fosforilada, ela permanece ligada ao E2F e não acontece a progressão
        
        A PTN pode ficar permanentemente ativa, estimulando a célula a continuar a se dividir
        
        O ciclo progride se a célula tiver massa e tamanho suficientes
        
        ↑ ciclina G1/S + CDKs = SPF
        
        SPF: fator promotor da fase S, fosforila enzimas e PTNs responsáveis pela replicação do DNA
  - - - Leva à divisão celular
      - ↑ DNA polimerase
        
        ↑ ciclinas G1 e CDK2
    - - PTN específica para a cromatina funcionar
      - Formação da estrutura de DNA
    - - FIM DO SPF
    - - para a divisão
      - ↑ ciclina M + CDK1= MPF
        
        MPF: fator promotor da fase M (inativo)
        
        O complexo MPF é desfeito pela degradação da ciclina quando a célula está entre metáfase/anáfase induzindo a célula a sair da mitose
  - - - Terminam a compactação do DNA
    - - Controle do metabolismo em geral
    - - Para que possa progredir para a divisão
    - - Compactação do material genético e ↓ síntese proteica
- - - - A produção de sinalizadores intracelulares é ativada com o complexo receptor-ligante
        
        Esses sinalizadores ativam a cascata de fosforilação, induzindo a expressão gênica
        
        Produtos da expressão: componentes essenciais do Sistema de Controle do Ciclo Celular
  - - - As ciclinas são proteínas que irão desencadear fenômenos celulares que vão levar à divisão celular
- - - - G1 antes da fase S
        
        p53= principal fator controlador
        
        Direciona uma cascata de morte celular programada, caso em G1 ou em S tenha dado alguma coisa errada
        
        Alvo para mutações em grande número de tumores, patologias
        
        Perda de expressão=aumento da proliferação celular
        
        Ativa a p21
        
        Responsável pelo bloqueio do complexo, fosforila a pRb
        
        Impede a formação do SPF, parando a progressão do ciclo
      - G2 antes de entrar em meiose
      - Ponto do fuso mitótico
- - - - Processo pelo qual a célula recicla organelas não funcionais, obtém energia em situação de privação de nutrientes
        
        ↑ vacúolos com dupla membrana
        
        Fusão da membrana externa com lisossomos
        
        Degradação do conteúdo por proteases
        
        Pode ser disparado durante o processo de apoptose (aglomerado de organelas)
    - - Caracterização clássica baseadas nas seguintes características morfológicas
        
        Arredondamento da célula
        
        Retração dos prolongamentos e soltura das junções celulares
        
        Redução do volume celular
        
        Picnose= perda de funcionalidade da membrana
        
        Condensação da cromatina
        
        Fragmentação nuclear
        
        Cariorexe
        
        Membrana plasmática integra
        
        Pode apresentar invaginações (blebbings)= bolhas, citoesqueleto desorganizado
        
        Para ser classificada como apoptose é preciso que a célula apresente várias destas características (pelo menos 3)
      - Para ter certeza da classificação deve-se aliar análises bioquímicas
        
        Fragmentação característica
        
        Oligossomos
        
        Exposição do fosfatidil serina na hemicamada externa da membrana
        
        Inversão da assimetria (flip-flop)
        
        Sinal "eat me"
        
        Ativação de caspases
        
        Cisteíno-proteases, com uma císteína em seu sítio ativo, clivam suas PTNs alvo em um ácido aspártico específico
        
        Estão sempre inativadas no citoplasma (pró-caspases → tem que ser ativadas por outra caspase ou PTN adaptadoras)
        
        Ativadas, clivam moléculas chave do metabolismo celular (ex: citoesqueleto, cromatina)
        
        Caspase iniciadora ativa caspases executoras, mais fortes (amplificação)
  - - - Em diferentes organismos há similaridade de eventos
        
        Disfunção mitocondrial
        
        Pode ter liberação de Citocromo C (apoptose)
        
        Depleção, falta de ATP
        
        Falência da homeostasia de Ca2+
        
        ↑ muito brusco de cálcio no citoplasma ativa a calpaína, que lisa a membrana dos endossomas secundários, liberando a catepsina (assassina), que quebra qualquer ligação peptídica que encontra
        
        Ativação de proteases
        
        Ruptura lisossomal e de membrana plasmática
        
        Rasga, extravasa líquido intracelular para a matriz = tecido desorganizado
      - A célula tenta ativar a via de apoptose para "morrer" antes da necrose
- - - - Formação dos corpos apoptóticos
        
        Bleblings
      - Condensação da cromatina, fragmentação nuclear, condensação citoplasmática
- - - - Filamentos de cromatina começam a se enrolar
        
        Forma os cromossomos (DNA inativo, não transcreve RNA)
        
        Filamentos duplicados se unem no centrômero
        
        Onde se apoiará o cinetocoro
        
        Conjunto de duas cromátides (cada fio de DNA) presas pelo centrômero é chamado de cromossomo duplicado
        
        Os centrossomos começam a polimerizar microtúbulos (fibras de fuso) que vão atuar na divisão celular
        
        Os microtúbulos citoplasmáticos (transporte) se desmancham para dar a tubulina necessária para a polimerização
        
        Os centrossomos com centríolos duplicados migram para os polos
        
        Envoltório nuclear se desmonta (sinalização via MPF ativo)
        
        2 more items...
        
        Para evitar erros na divisão do código genético
    - - Grau máximo de condensação dos cromosssomos
      - Centríolos ocupam polos opostos na célula
        
        Cada cromátide irmã está com seu cinetocoro voltado para um polo
      - Cromossomos ocupam a região equatoriana da célula
        
        Se estiverem fora do centro, as cromátides podem ir para uma única célula filha gerando um defeito metabólico
    - - Cromátides se separam e passam a ser chamadas de cromossomos filhos
        
        Encurtamento dos filamentos do fuso
        
        A igualdade das cromátides e a posição na metáfase fazem com que haja distribuição idêntica do material genético
    - - Cromossos começam a se desenrolar quando chegam nos polos
        
        Adquire novamente o aspecto de cromatina
        
        Fuso se desfaz
        
        Envoltório nuclear se remonta
        
        Fosfatases desfosforilam as laminas, aproximando as unidades de membrana
        
        Citoplasma se divide (citocinese)
        
        Actina se reorganiza num anel central
        
        Responsável pelo estrangulamento das células filhas
- - - - Metáfase I
        
        Cromossomos homólogos permanecem um de cada lado da região mediana do fuso
        
        Centrômeros orientados para diferentes polos
        
        Posicionamento um pouco diferente da meiose, pois aqui, as cromátides não podem se separar (cinetocoros voltados para o mesmo lado)
      - Anáfase I
        
        Separação, ↓ número de cromossomos pela metade
      - Telófase I
        
        Cromossomos atingem os polos ainda duplicados
        
        Não chegam a se desenrolar completamente
        
        Sem remontagem total do envoltório nuclear
        
        Não adianta arrumar tudo se vai dividir mais uma vez
        
        Citoplasma se divide
      - Prófase I
        
        Apresenta 5 sub-fases
        
        2- Zigóteno
        
        Pareamento preciso dos homólogos (sinapse)
        
        Os cromossomos X e Y não são homólogos, mas possuem regiões homólogas entre si
        
        Formação de estruturas fundamentais para que a meiose continue
        
        Complexo sinaptonêmico
        
        Aglomerado de proteínas
        
        Nódulos de recombinação
        
        Promotoras de variabilidade genética
        
        Endonucleases→ enzimas que cortam e colam o material genético em outro lugar
        
        3- Paquíteno
        
        Grau máximo de proximidade dos homólogos
        
        Promovido pelo complexo sinaptonêmico
        
        Cromátides em posição permissiva para acontecer o crossing-over
        
        4- Diplóteno
        
        Desaparece o complexo sinaptonêmico
        
        PTN ubiquitinadas, desnaturadas
        
        Os componentes de cada bivalente começam a de repelir
        
        Cromossomos homólogos se separam
        
        5-Diacinese
        
        Cromossomos atingem condensação máxima
        
        Quiasmas ("perninha" que mantém os homólogos unidos) desaparecem
        
        ↑ separação dos homólogos
        
        Compactação da cromatina
        
        1- Leptóteno
        
        ↑ grau de compactação da cromatina
        
        Nucléolo vai desaparecendo (sem transcrição)
        
        Cada cromossomo formado por 2 cromátides irmãs
        
        Material genético está começando a se formar
  - - - Divisão equacional→ divide igualmente o número de cromossomos para as células filhas
        
        4 células com 23 cromossomos cada
- - - - Formação do apoptossomo
        
        Ativação da Caspase 9
        
        Encaixe perfeito para a pró-caspase
      - ↑ gradiente de Citocromo C que auxilia na cadeia transportadora de elétrons. Caso o metabolismo seja atrapalhado esse Citocromo C é liberado no citoplasma, onde tem a PTN Apaf1
        
        Citocromo C + Apaf1= mudanças conformacional que favorece o agrupamento de PTNs (CARD-CARD)
        
        Apaf1→ possui um domínio de ligação para o Citocromo C (mais afinidade) que fica preenchido pelo domínio CARD (menos afinidade)
- - - - Formação do disco
        
        Ativação da Caspase 8
- - - - Granenzima A
        
        Ativação da Caspase 10
      - Granenzima B
        
        Complexo SET
        
        Fragmentação do DNA
        
        Não é caspase, apoptose não clássica