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RADICAIS LIVRES NA SÍNDROME DA ISQUEMIA E REPERFUSÃO, xantina oxidase,…
RADICAIS LIVRES NA SÍNDROME DA ISQUEMIA E REPERFUSÃO
CONCEITOS
ISQUEMIA
: Diminuição ou suspensão da irrigação sanguínea, numa parte do organismo, ocasionada por obstrução arterial ou por vasoconstrição
REPERFUSÃO
: Nome dado ao fenômeno do retorno sanguíneo a um órgão ou tecido depois de um período de isquemia (período em que falta oxigênio e entrega de nutrientes)
INTRODUÇÃO
As doenças relacionadas com a isquemia estão entre as principais causas isoladas de mortalidade no Ocidente
A tolerância dos órgãos à isquemia depende de:
duração da isquemia
necessidade metabólica das células do tecido
aporte de circulação colateral
fatores humorais locais
A injeção de sangue em locais previamente isquêmicos também pode trazer consequências graves
Harmovici: "Síndrome Metabólica Mionefropática"
Hearse and collegues: "Paradoxo do Oxigênio"
Mc Cord: propôs que o mecanismo responsável por esse agravamento seria a geração de radicais livres do oxigênio.
OXIGÊNIO E RESPIRAÇÃO CELULAR
A toxicidade do oxigênio e de seus produtos está cada vez mais associada à lesão muscular em vários processos fisiopatológicos
A toxicidade do oxigênio pode ter influenciado a evolução da estrutura bioquímica dos seres vivos
Teoria Heterotrófica
O uso do gás oxigênio como oxidante para liberar energia a partir do alimento (inverso da fotossíntese)
Respiração Aeróbica
FORMAÇÃO DOS RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO (RLDO)
RADICAL LIVRE (RL)
: todo átomo, grupos de átomos ou moléculas em um estado particular que contém um ou mais elétrons não pareados no seu orbital
RL são extremamente reativos
Podem atacar a matriz extracelular, degradando o ácido hialurônico e o colágeno
Podem danificar a membrana celular e das organelas por meio da peroxidação da estrutura fosfolipídica
Têm tendência em gerar uma reação em cadeia, amplificando seu poder destrutivo
Principais espécies ativas: ânion superóxido, radical perhidroxil, peróxido de hidrônio, radical hidroxila, radical alcoxi, radical peróxido, oxigênio "singlet"
Em condições normais o O2 é submetido ao sistema citocromo em nível mitocondrial e 1-2% dele escapa dessa via e forma RL
Normalmente este escape é neutralizado por enzimas antioxidantes
Em situações patológicas ocorre a excessiva concentração de RL, o que sobrecarrega a capacidade de neutralização
As reações de Haber-Weiss e de Fenton são as que mais produzem o radical hidroxila, o qual possui o maor potencial oxidante
EFEITOS DOS RADICAIS LIVRES
O radical hidroxila reage com proteínas, polissacarídeos, ácidos graxos, ácidos nucleicos.
A reação desse radical com os ácidos graxos das membranas plasmáticas resulta na peroxidação lipídica
CONSEQUÊNCIAS: lesões no endotélio dos capilares e vênulas que resultam no aumento da permeabilidade
Os RL também podem atuar de forma indireta, atraindo e ativando neutrófilos nos tecidos, causando um processo inflamatório
Podem ocorrer obstruções desses vasos, o que agravaria as alterações microcirculatórias na fase de reperfusão
"Fenômeno da não-reperfusão (no-reflow phenomenon)
Os neutrófilos liberam enzimas e RL
Os RL estão diretamente associados a diversos processos inflamatórios, carcinogênese, envelhecimento, toxicidade de drogas, catarata, aterosclerose, e outros
FORMAÇÃO DE RADICAIS LIVRES NA ISQUEMIA E REPERFUSÃO
Quando o suprimento sanguíneo é interrompido, ocorrem uma série de eventos químicos que provocam edema e, consequentemente, morte
Falta de oxigênio
Metabolismo anaeróbico
Aumento da concentração de ácido lático
Acidose e hipoxia
Baixa dos estoques de ATP
Quebra da homeostase
Perda dos gradientes iônicos da membrana
Consumo de ATP em anaerobiose
Forma ADP e AMP
Adenosina
Inosina e hipoxantina
CONDIÇÕES NORMAIS
Hipoxantina
Xantina
Ácido Úrico
CONDIÇÕES DE HIPÓXIA
Disfunção na bomba de Cálcio
Acúmulo de cálcio intracelular
Ativação das proteases intracelulares
Oxidação da Hipoxantina na presença de oxigênio (acúmulo)
Xantina
Ácido Úrico
Esse acúmulo aumenta aprodução de RL e as suas reações deletérias
ANTIOXIDANTES
: São compostos que protegem o organismo contra os efeitos lesivos de processos que podem causar oxidação excessiva
ENDÓGENOS
Processo Enzimático
: superóxido dismutase, catalase, selênio, glutanione peroxidade, fosfolipide hidroperóxido glutanione peroxidade
Processo Não-Enzimático
: Lipossolúveis (tocolferóis, carotenóides, quinonas, bilirrubinas) e Hidrossolúuveis (ácido ascórbico, ácido úrico, proteínas ligadas a metais
EXÓGENOS
Alopurinol, desfroxamina, manitol, dimentiltioréia, dimetilsulfóxido, mercaptopropionil glicina, dentre outros
PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS
Mesmo com os conhecimentos obtidos até hoje sobre os RL, pouco benefício prático foi observado até o momento
Sabe-se que a proteção dos tecidos isquêmicos pode ser obtida por:
inativação de enzimas (xantina oxidase)
neutralização dos RL
quelação dos metais de transição
diminuição do acúmulo de neutrófilos
bloqueio da cadeia de reações de peroxidação lipídica
Outros antioxidantes com efeito citoprotetores variáveis
Vitamina E
Carotenóides
Propanolol
Bloqueadores do canal e cálcio
Inibidores da lipooxigenase
Trimitiazida
Mercaptopropionil glicina
xantina oxidase
Reperfusão
xantinha desidrogenase