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IMUNOLOGIA TUMORAL - Coggle Diagram
IMUNOLOGIA TUMORAL
EVASÃO DA RESPOSTA IMUNE PELOS TUMORES
A expressão do MHC classe I poderá ser regulada negativamente nas células tumorais de modo que não possa ser reconhecida pelos LTC.
Os tumores perdem a expressão dos antígenos que provocam respostas imunes.
Não expressão da molécula Fas (CD95) na célula
tumoral
LinfócitosTreg:
imunossupressão por IL10,TGFb
Os tumores podem deixar de ativar LTC porque a
maioria das células tumorais não expressa coestimuladores nem moléculas MHC classe I.
Os produtos de células tumorais podem suprimir as
respostas imunes antitumorais - TGFb
Além disso, há tolerância, produção de mucinas e fibrinas, e aumento da expressão de inibidores de caspases.
ANTÍGENOS TUMORAIS
PRODUTOS DE GENES MUTADOS:
mutantes oncogênicos de genes normais
PROTEÍNAS CELULARES ANORMALMENTE EXPRESSAS:
quando mutadas, aumentam sua expressão e transformam-se em antígenos
ANTÍGENOS DE VÍRUS ONCOGÊNICO:
produtos de vírus oncogênicos funcionam como antígenos tumorais
ANTÍGENOS ONCOFETAIS:
genes silenciados durante o desenvolvimento e expressão não limitada a tumores
ANTÍGENOS GLICOLIPÍDICOS E GLICOPROTEÍCOS: invasibilidade tumoral
SÍNTESE
Os antígenos tumorais podem ser proteínas celulares normais que são expressas excessiva ou aberrantemente nas células tumorais.
Produtos de vírus oncogênicos funcionam como antígenos tumorais e provocam respostas de células T específicas -->
erradicar tumores
Antígenos de transplante tumor-associados (TATA): são específicos para um tipo de tumor e são apresentados, na superfície do tumor, via MHC classe I.
A maioria dos tumores humanos e experimentais expressa glicoproteínas ou glicolipídeos de superfície em níveis mais altos do que os normais e/ou anormais -->
marcadores diagnósticos
EVOLUÇÃO
Capazes de invadir tecidos normais e desorganiza-los
Fugindo do balanço entre renovação e morte celular, as mutações (apesar de raras) podem ocorrer
Crescimento monoclonal e desregulado --> células malignas
A grande maioria das alterações de DNA é corrigida rapidamente
Células que não respondem ao mecanismo de controle de crescimento chamam-se de
Neoplasma
POTENCIAL TERAPÊUTICO
BCG:
possui efeito estimulador de macrófagos
Interferons-A e B:
atividade antitumoral pela inibição da divisão celular
IL-2:
geração de células LAK (terapia adotiva)
Aumentar a imunogenicidade dos tumores:
induzir a expressão de certos antígenos tumorais, ou introduzir genes que codificam moléculas co-estimulatórias (ex. B7) ou citocinas no tumor
Bala mágica:
anticorpos monoclonais contra antígenos específicos acoplados à toxinas (ricina A e toxina de Pseudomonas) ou radioisótopos (úteis para diagnóstico)
SISTEMA IMUNE vs TUMORES
Transplantados são mais suscetíveis ao desenvolvimento de câncer do que pacientes não imuno-suprimidos
Imunodeficiência: maior tendência a tumores malignos
Tumores são mais comuns em crianças e idosos
O câncer somente conseguiria progredir se ele impedisse seu reconhecimento pelos linfócitos T
IMUNIDADE CELULAR CONTRA TUMORES
Imunidade inata:
macrófagos ativados e neutrófilos (lise e citostáticos), células NK (importantes na vigilância imunológica).
Imunidade adaptativa:
células T (CD8+ ou CD4+): principal mecanismo de defesa para o organismo. Atuam tanto diretamente sobre as células tumorais como ativando outros componentes do sistema imune.
Macrófagos:
Destroem células tumorais mais eficientemente do que as normais.
Ocorre a ativação dos macrófagos pelo IFN-γ produzido pelas células T.
Ocorre a liberação de enzimas lisossômicas, espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico.
Células NK:
tumores que não expressam MHC classe I são mais suscetíveis à lise por células NK
ASPECTOS GERAIS
Crescimento progressivo e desordenado de células malignas
Células T tem um importante papel no controle de tumores
Câncer é uma das 3 maiores causas de mortes nos países industrializados
GENES ASSOCIADOS
SIS, FMS
: Indução da proliferação celular (proto-oncogenes)
Rb, P53
: Inibição da proliferação celular (genes supressores tumorais)
Bcl-2
(anti-apoptótico) e
Bax
(pró-apoptótico): Regulação da morte celular programada
BASES MOLECULARES
Modo espontâneo ou induzida por agentes carcinogênicos (químicos, físicos e virais)
Relação entre vírus e tumores:
HBV e HCV:
carcinoma hepático
EBV:
síndrome de Duncan, linfoma não-Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt
CMV + HIV:
sarcoma de Kaposi
HTLV-1:
leucemia de células T
HPV:
carcinoma cervical
Desequilíbrio entre proto-oncogênes e genes supressores de tumor
CAUSAS
Mutações espontâneas:
Mutações aleatórias
Rearranjos gênicos
Mutações induzidas
- Agentes químicos:
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, aminas aromáticas, etc
- Agentes físicos:
raios-x, radiações ionizantes,
raios ultravioletas, etc
- Agentes virais:
(EBV, HTLV, HPV, HIV, etc)
IMUNIDADE HUMORAL CONTRA TUMORES
IL-2:
essencial para a divisão de células T; importante para a divisão de células NK e geração de células LAK (células NK ativadas por linfocinas).
IFN-y
: ativam macrófagos, aumentando atividade tumoricida.
TNF-a
: Pode aumentar a capacidade lítica das células T CD8+.
IMUNOTERAPIA DOS TUMORES
Estimulação das respostas imunes do hospedeiro aos tumores:
Vacinação com células e antígenos tumorais
Aumento da imunidade do hospedeiro aos tumores com citocinas e co-estimuladores
Estimulação inespecífica do sistema imune:
Tratamento sistêmico com agentes que funcionam como ativadores policlonais de linfócitos
Imunoterapia passiva para tumores com células T e anticorpos:
Terapia celular adotiva;
Terapia com anticorpos antitumorais.
CARACTERÍSTICAS GERAIS
Alguns tumores expressam antígenos que são reconhecidos pelo sistema imunológico do hospedeiro (imunidade inata,
linfócitos T
e anticorpos)
O principal mecanismo da imunidade tumoral é a morte das células tumorais pelos linfócitos TCD8 (citotóxicos).
Pacientes portadores de tumores podem produzir anticorpos contra antígenos tumorais, mas sua capacidade de eliminar células tumorais tem sido demonstrada somente in vitro.