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Sustancias Psicoestimulantes (Obesidad y Adicción a las Drogas)
Ruta Mesolímbica de la Dopamina
El área tegmental ventral (VTA) se compone de un grupo de neuronas ubicadas alrededor de la línea media del piso del mesencéfalo y contiene principalmente neuronas que producen Dopamina.
Estudios usando inmunohistoquímica e hibridación in situ en el VTA han revelado que el 55-65% de las neuronas expresan la enzima tirosina hidroxilasa ,el 30% son positivo para ARNm de descarboxilasa de ácido glutámico (GAD, necesario para la síntesis de GABA), y un pequeño porcentaje (2−3%) expresan el transportador de glutamato vesicular 2 (vGluT2, necesarios para la recaptación y envasado de glutamato).
Ruta de la Expresion Mesolímbica del grupo I Metabotrópico de los receptores del Glutamato
Hasta la fecha, ocho diferentes glutamato metabotrópicos (mGlu) se han clonado y caracterizado subtipos de receptores, y cada uno parece tener una distribución neuroanatómica diversa como así como una señalización farmacológica e intracelular única propiedades.
Los receptores mGlu se subcategorizan típicamente en receptores del grupo I (mGlu1 y mGlu5), que están acoplados a varias clases de proteínas G, como Gq / 11. Es importante tenga en cuenta que mGlu5 está acoplado pleiotrópicamente y puede activar múltiples vías de señalización.
Dopamina Mesolímbica en drogas y alimentos: recompensa homeostática y Estados Disregulados
Basado en el neurocircuito compartido entre adicción a las drogas, obesidad y trastorno por atracón, se podría plantear la hipótesis de que la relación AMPA / NMDA en neuronas VTA DA en obesidad y BED podría modificarse; sin embargo, esto todavía debe ser investigado.
Una sola exposición a una droga de abuso puede afectar NAc mGlu-LTD a través de la reducción de mGlu5 y disfunción de CB1, lo que conduce a una remodelación de la excitación transmisión sináptica y plasticidad sináptica. Ha sido planteó la hipótesis de que la abolición de NAc mGlu-LTD la siguiente exposición al fármaco puede representar un mecanismo para contrarrestar la disminución de la neurotransmisión de Glu; sin embargo, el mecanismo de señalización subyacente sigue sin estar claro.
En el contexto de la adicción a la comida, mGlu-LTD ha sido muy menos informado. Esto es particularmente interesante dado el paralelos y superposición en neurocircuitos naturales y de recompensa de drogas y la ubicación anatómica de los receptores mGlu del grupo I.
La obesidad está asociada con cambios en la plasticidad del sistema mesolímbico, por lo que sería interesante investigar el papel de los receptores mGlu del grupo I en este circuito.
Polimorfismos en el receptor d2 y la Dopamina Transportadora
Un artículo fundamental destacó el paralelismo entre la obesidad y la drogas de abuso, con alteraciones en D2.
D2 se encuentra tanto presinápticamente como autorreceptores, así como postsinápticamente.
D2 se expresa ampliamente en el cuerpo estriado, VTA y corteza prefrontal (PFC), que son áreas involucradas en la refuerzo de los efectos de las recompensas naturales y de las drogas. Estudios de imagen muestran una reducción en la liberación de D2 y DA en el cuerpo estriado en pacientes con transtorno de uso de sustancias en comparación con controles sanos.
Curiosamente, esto La disminución se observa en todos los SUD independientemente de la sustancia usó.
Los individuos obesos y los pacientes con Transtorno de uso de sustancias muestran Expresión reducida de D2 en áreas estriatales y estudios de imágenes han demostrado que áreas cerebrales similares son activadas por señales relacionadas con la comida y las drogas.
Neuroadaptaciones de la Dopamina en el sistema motriz
La estimulación de D1R por alimentos y medicamentos tiene una función de refuerzo; consolida las huellas de la memoria de la recepción de recompensas y los eventos que inmediatamente lo precedió.
Debido a la activación de D1R, a través de cada exposición a un reforzador o predictor, el animal recordará más (en ensayos posteriores) sobre el condiciones asociadas de estímulo interno y externo, llegando a identificar estímulos predictivos progresivamente más tempranos. La magnitud de la Dopamina extracelular motivacional produce estímulos tanto internos como externos condiciones - determina la sensibilidad del animal a las señales que señalan un reforzador esperado.
Implicaciones para la terapéutica
Los medicamentos actuales para la obesidad y para la adicción son limitados y se basan en la interferencia con la absorción de alimentos o en la interferencia de Dopamina con el sistema motriz.
Lorcaserin (Belviq®), uno de los seis medicamentos para la obesidad aprobados por la FDA, es un agonista selectivo de 5HT2C que promueve la saciedad y reduce la autoadministración de cocaína
Contrave®, el aprobado por la FDA combinación de fármacos de naltrexona (un antagonista de MOR) que modula la activación de las neuronas VTA y la liberación de Dopamina) y bupropión de liberación prolongada (un Dopamina e inhibidor de la recaptación de noradrenalina que también se une a receptores colinérgicos), disminuye la ingesta de alimentos, pero también puede aumentar la abstinencia en los fumadores de cigarrillos y ser especialmente beneficioso para los fumadores obesos.
Liraglutida (Victoza®), que cuenta con la aprobación de la FDA para adelgazar, reduce los efectos reforzantes del alcohol y, por tanto, puede ser beneficioso para el tratamiento del alcoholismo.