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Mutações e detecção da variação genética - Coggle Diagram
Mutações e detecção da variação genética
Mutação
Nova sequência nucleotídica no DNA, ou seja, há uma alteração no nível da sequência do DNA.
Ela é a fonte da variabilidade genética e da origem aos alelos, considerados novas formas de um mesmo gene
Servem como base para o diagnóstico genético
Mutação pode ocorrer em qualquer local do DNA, uma vez que é ao acaso. Pode ocorrer em:
• Regiões fora dos genes
• Região codificadora
• Região regulatória – no promotor ou nas regiões mais distantes ao gene.
Consequências das mutações
Neutras (sem efeito): mutação na região não codificante que não irá comprometer nada OU mutação ocorrida em um gene substituindo a sequência do DNA, mas não o códon (mutações silenciosas)
Modificações Benéficas
Modificações Maléficas: doenças, dificuldade de desenvolvimento
Letais: relacionado à morte do indivíduo em razão de não conseguir sobreviver ou se desenvolver OU ainda não permitir a reprodução
Alelos
Versões alternativas da sequência de DNA em um lócus
A partir do alelo selvagem a cada mutação poderão ser formados novos alelos diferentes daquela determinada sequência de DNA - chamados de variantes/mutantes
Polimorfismo: quando dois ou mais alelos que estão descritos no gene ocorrem com frequência maior que 1% ao nível populacional.
Alelos particulares ou raros: presença de um alelo que nunca foi descrito naquela população/local do mundo ou é apenas encontrado em uma determinada família.
Tem um gene selvagem chamado “gene A”, e a sua sequência, ele pode apresentar diferentes alelos (A, a, a1, a2, a3, a4, a5, a6) - gene A codifica a cor do olho e cada alelo vai gerar cores diferentes
Alelos de SNPs (Polimorfismo de nucleotídeo único)
Ocorrem em regiões não codificantes, íntrons e em sequências que estão distantes dos genes conhecidos
Cerca de metade dessas alterações não mudam a sequência de aminoácidos que era prevista para a proteína
Mais comum é haver um gene com um alelo selvagem e outro alelo, que é ocasionado pela substituição de bases
Alelos indel
Há dois alelos, o alelo selvagem e um segundo alelo onde há ou inserção ou deleção
Alelos de STR (Polimorfismos de repetições curtas em tandem/microssatélites)
Pequenas repetições uma atrás da outra, com um alelo selvagem e várias opções de alelos (multialélicos) devido a números variáveis das repetições curtas em tandem
Geralmente estão fora de região codificante, assim não tem importância clínica, não importando se há 4, 5 ou 10 repetições, uma vez que não codifica nada
Utilizados em medicina forense e testes de paternidade, pois é comum as pessoas variarem nesses números de repetições. Assim, usa-se essa variação no número de repetições para tentar ver de onde está vindo o material genético
Normalmente é estável ao passar para frente - se eu tenho quatro e três repetições nos meus cromossomos homólogos, quando for passar para os filhos, eles vão ter o mesmo valor
MUTAÇÃO GÊNICA
Mutação menor que as mutações cromossômicas - significam mudança em uma única base do DNA ou até 100 kb
Podem levar a alterações na sequência do DNA
Mutações de ponto por substituição (troca de bases)
Silenciosas
A sequência do DNA é trocada mas o códon não é alterado, não alterando o aminoácido e nem a proteína
Sentido trocado
Sequência altera o aminoácido e isso altera a proteína.
Sem sentido
Alterando a sequência do DNA é criado o códon de parada, assim faz uma proteína pequena (truncada) que normalmente não tem função
Em região regulatória
Normalmente influenciam a taxa de expressão do gene, faz mais ou menos proteína ou não faz
Em etapas de processamento de RNAm
Deleção (perde base) e Inserção (adiciona base)
Mudam a matriz de leitura do DNA e normalmente, causa códon de término prematuro, não tendo produção de proteína.
Mutações dinâmicas
Mutações que se correlacionam a expansão/aumento de trinucleotídeos
Repetições expandidas de trínucleotídeos instáveis
instáveis, pois, dependendo do caso, existe uma tendência desse número de repetições se expandir quando é passado para prole
Deslizamento da DNA Polimerase - Sempre que tem expansão de sequência repetitiva, a DNA polimerase tem a chance de escorregar
Maior expansão durante a gametogênese
Tem um tamanho crítico – podem alterar a função ou regulação gênica causando doenças
30 doenças descritas causadas por mutações dinâmicas, nas quais se observa o fenômeno de antecipação, em que, a cada geração, essas expansões se tornam maiores e, com isso, a doença aparece mais precocemente - acontecerá em um lado só, ou paterno ou materno, pode ser por diferenças biológicas ou por seleção de gametas
Doenças
DOENÇA DE HUNTINGTON
Distúrbio neurodegenerativo progressivo, autossômico dominante. Mutações no gene HD (4p16.3), ocorre uma expansão de trinucleotídeos instáveis (CAG) no éxon 1.
Basta que apenas um dos cromossomos 4 apresente mais de 40 repetições CAG, que codifica glutamina que se torna neurotóxica quando tem +40 repetições.
Desde o início da vida existe a mutação, mas os sintomas só aparecem por volta de 40-50 anos - problema pois a pessoa normalmente já se reproduziu, então já pode ter passado a mutação para prole - quanto maior o número de repetições mais cedo o indivíduo apresenta a doença.
Expectativa de vida: 15 anos a partir do início dos sintomas
Apresenta antecipação paterna - Sendo assim, a filha ou o filho será diagnosticado com Huntington mais cedo. Por ser uma antecipação paterna, os números de repetições só vão aumentar caso o FILHO passe para a sua prole e não a FILHA
O número de repetições não se correlaciona com outras características, não existe Huntington mais severa.
Ganho de função (Neurotóxica)
Atrofia grave e difusa do neoestriado
Disfunção neuronal
Atrofia cerebral generalizada
Mudanças nos níveis de neurotransmissores
Acúmulo de agregados nucleares e citoplasmáticos neuronais
O desfecho é MORTE NEURONAL
Sinais e sintomas
Desordem psiquiátrica
Irritação, depressão, perda de interesse/prazer em atividades, mudança no apetite, perda de peso, insônia ou hipersônia, hipoatividade, déficit de concentração, pensamento suicida, perda de libido, barreira social e retardo ou agitação psicomotores.
Desordem motora:
Movimentos voluntários
Movimentos involuntários (Coreia): movimentos
espasmódicos não repetitivos e não periódicos
Tipos: facial, buco-oral-lingual, de tronco, de extremidades superiores direita e esquerda e
extremidades inferiores direita e esquerda
Manifestações motoras: distonia, bradicinesia, comprometimento do controle motor voluntário: prejuízo da marcha e fala, quedas, disfagia, incontinência urinária, convulsões, perda de peso e dor.
Tratamento: primeira linha é tetrabenazina, em segunda linha podem ser utilizados neurolépticos
Acometimento de neurônios Gabaérgicos do núcleo da base, uma vez que a glutamina é necessária para a síntese de GABA.
Desordem cognitiva
Aprendizado deficiente; compromete memória implícita; problemas perceptuais, percepção de tempo alterada, percepção espacial atingida, hiposmia ou anosmia e desconhecimento de ações e sentimentos próprios.
Diagnostico
Clínico: utilização associada da Escala de Classificação da Capacidade Funcional Total (ECCFT) e da Escala de Estadiamento de Shoulson e Fahn (EESF). O maior escore em ECCFT determina menor estágio em ESSF e, pois, menor gravidade da DH.
Laboratorial: observação da longa sequência poliglutamínica da HTT
mutante. A maior sequência poliglutamínica parece estar associada ao aparecimento de DH juvenil.
Testes pré-sintomáticos e pré-natais estão disponíveis por meio de análise do número de repetições CAG no éxon 1 do gene HD.
Tratamento: cuidados de apoio e tratamento farmacológico dos problemas comportamentais e neurológicos
Classificação
Normal: 10-26
Mutável: 27-35
Penetrância reduzida: 36-39
Mutação: +40
SINDROME DO X FRAGIL
Desordem genética, de herança ligada ao X, considerada a causa hereditária mais comum de problemas intelectuais herdados
Apesar de ser mais comum em homens, deve ser suspeitada em ambos os sexos, e apresenta um fenótipo clínico variável, com características físicas muitas vezes sutis e inespecíficas.
A base genética consiste na expansão de repetições instáveis de trinucleotídeos CGG na região 5‘UTR do gene FMR1 -> metilação anormal e supressão da transcrição -> baixa ou nenhuma produção da proteína FMRP
Classificação
alelos normais: 6-50
alelos pré-mutados: 50-200.
alelo causador da doença ou mutação completa: >200;
A proteína FMRP se liga a RNAm específicos e tem um papel importante na regulação da síntese proteica ao nível local nos dendritos neuronais -> sua ausência gera superregulação de proteínas, disfunção da plasticidade sináptica que leva ao comprometimento cognitivo e comportamental
Quadro clinico
Varia desde QI normal, problemas de aprendizagem e comportamento autista até deficiência intelectual grave
Anomalias de comportamento: incluindo hiperatividade, hábito de agitar ou morder as mãos, explosões de temperamento, pouco contato visual e características autistas.
Características físicas masculinas
Antes da puberdade: cabeça um pouco grande, mas quase nenhuma outra característica distintiva
Depois da puberdade: face longa com mandíbula e testa proeminentes e orelhas grandes (face dismórfica) e macrorquidismo
Características relacionadas à displasia do tecido conjuntivo também podem ser observadas, havendo tendência à frouxidão ligamentar, manifestada por hiperextensibilidade das articulações e pés planos ou até mesmo escoliose e prolapso da valva mitral.
Déficits cognitivos: problemas com função executiva, trabalho e memória de
curto prazo e habilidades matemáticas e visuoespaciais
Diagnóstico
Laboratorial: depende da
detecção molecular de mutações.
Requisição de teste genético de SXF para todas as crianças com
atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual ou autismo
PCR (determinar o número de repetições de CGG no gene FMR1) + Southern blot de DNA genômico (determinar estado de metilação e medir o tamanho das mutações completas)
Avaliação citogenética, visto que anormalidades cromossômicas constitucionais são também bastante prevalentes na população.
Tratamento é baseado no uso de medicamentos para atenuar os sintomas da síndrome (estimulantes, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antipsicóticos ativos e agonistas alfa) + terapia para fala, integração sensorial, terapia ocupacional, planos educacionais individualizados
Risco de uma mulher com pré-mutação ter um filho afetado é determinado pelo tamanho da pré-mutação, do sexo do feto e da história familiar. Empiricamente, o risco de portador de pré-mutação pode ser de 50% para cada criança do sexo masculino. Apresenta antecipação materna
Perda de função
Efeitos das mutações
Perda de função
Mais comum pensando em doenças genéticas conhecidas, resulta em uma atividade reduzida, ou uma quantidade menor do produto normal daquele gene
Associado a herança dominante ou recessiva
Ganho de função
Aumento da atividade ou da quantidade de produto gênico. Associado a herança dominante.
Efeito dominante negativo - o produto do alelo que foi mutado interfere no produto de outro alelo normal, levando a um resultado geral adverso. Basta uma mutação dominante para ter um efeito negativo sobre o selvagem