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MALATTIE DA ACCUMULO Gruppo di malattie più o meno evolutive…
MALATTIE DA ACCUMULO
Gruppo di malattie più o meno evolutive caratterizzate da bassa prevalenza (1:2000 in UE) e accumulo intracell di sostanze
Caratteristiche generali
Spesso E genetica e percorso D complicato. Il decorso clinico può prevedere anche la genesi di HCC o CCA. Possibilità T limitate
Cause di cirrosi
bambini: deficit di a1-antitripsina + WD, FC, sdr colestatiche intraepatiche familiari. L'emocromatosi è molto rara. Altre cause rare sono tirosinemia e galattosemia
adulti: emocromatosi
EMOCROMATOSI
accumulo di Fe2+
FISIO
Fe3+ -> Fe2+ da DcytB, poi un DMT lo assorbe nell'enterocita. Lì può essere depositato nella ferritina (migliaia di atomi) o andare alla ferroportina, che collaborando con efestina ossida il ferro a 3+ e lo riversa nel sangue. Lì si lega a transferrina (2 ioni/molecola) e va a eritrociti, macrofagi e altri tessuti
Fisio: 20 mg/die di Fe da emocateresi + 1-2 mg/die assorbiti dalla dieta, quanto basta per sopperire ai 1-2mg/die dispersi al giorno. Le donne hanno perdite più rilevanti per via delle mestruazioni
Barriera all'assorbimento del Fe: 10% dell'ingerito.
Il fegato produce epcidina, un inibitore della efestina/ferroportina, sulla base dei recettori HFE e Trf2
E
HFE
Non-HFE: Trf2, HAMP
Storia naturale:
accumulo inizia già a 10aa. I primi segni di danno appaiono a 25-30aa e cirrosi a 40aa. Nella donna le mestruazioni garantiscono un ritardo nei sintomi di 10-15aa
QC
Ipopitui con deficit di GnRH, bronze skin, cardiomiopatia da accumulo, anomalie di conduzione elettrica cardiaca, cirrosi, HCC (20-40% pz), DM, batteriemia, atrofia testicolare, artropatia, pseudogotta
D
Il sospetto nasce da valori di transferrina > 300 ug/L nell'uomo e >250ug/L nella donna. Richiedere saturazione della transferrina (Fe/TIBC). Se > 50% può essere emocromatosi, sennò si parla di emosiderosi.
Con sospetto: ricercare C282Y in omozigosi o C282Y/H63D in gene HFE.
Se negativo, biopsia con colorazione di Perls +/- RM
T
salasso, desferiaxamina
MAL WILSON
E
LOF di ATP7B, un regolatore del metabolismo del Cu2+ nel fegato
Fisio: ATP7B regola trafficking del Cu dal Golgi alle vescicole dirette al canalicolo biliare, o al plasma -> ceruloplasmina
Il rame non ha barriera all'assorbimento, l'organismo ne regola i livelli modulandone l'escrezione
QC
Anello di Kayser-Fleischer, disordini neuropsichiatrici (sintomi extrapiramidali per accumulo nei gangli della base), cardiomiopatia, steatosi epatica, danno simil-ALD
Sdr Fanconi, emolisi da citotox del Cu, osteopenia e artropatia
D
medlab: ceruloplasmina <20mg/dL, rame urinario > 100ug/die
visualizzazione anello di KF
biopsia con colorazione per il rame
DEFICIT di a1-ANTITRIPSINA
Fisio: a1-antitripsina è il principale componente della banda a1 del protidogramma normale. E' una serpina, un inibitore di elastasi e catepsina G
G
Allele Z responsabile di malattia, codominante
FP
Proteina ha un ruolo di assistenza nella maturazione e nel ripiegamento delle proteine nel RER -> questa funzione viene meno + a1 antitripsina misfoldata. Si scatena la ER overload response e la UPR unfolded protein response.
QC
enfisema precoce + coinvolgimento epatico. Il DA1AT grave è la prima causa di epatite neonatale
Le forme lievi causano ipts portale in adolescenza + cirrosi e HCC nell'adulto
D
allele Z identificabile con una elettroforesi su gel + biopsia + IHC per A1AT-Z