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IM25 INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE - Coggle Diagram
IM25 INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE
INTRODUCCIÓN
Vocabulario
Donante
: persona que da parte de sus células/órgano para ser utilizado
Injerto (graft)
: material u órgano que se trasplanta
Receptor o huésped (host)
: persona que recibe el órgano
Autotrasplante (autograft)
: entre el mismo individuo
Isotrasplante (isograft)
: entre gemelos o animales de cepas consanguíneas
Alotrasplante (alograft)
: entre individuos de la misma especie
Xenotrasplante (xenograft)
: entre diferentes especies
El trasplante de órganos críticos no fue posible hasta inicios del siglo XX
Suturas vasculares
- hechas por primera vez por Alexis Carell
1908 - primer trasplante renal en gatos
1954 - primer trasplante propiamente dicho entre gemelos idénticos
BASES INMUNOLÓGICAS DEL TRASPLANTE DE ÓRGANOS, TEJIDOS Y CÉLULAS
The experimental basis transplantation
Autotrasplante de piel
Al poco tiempo se produce una fusión de los vasos
Los neutrófilos y macrófagos contribuyen a la reparación
El tejido se revasculariza y se repara en 15 días
Individuos no idénticos
:
Empieza a revascularizar
Al cabo de 7 días empieza a aparecer un infiltrado celular
A los 15 días se necrosa
Segunda vez con el mismo donante
:
El proceso de rechazo se acelera
La respuesta se inicia a los 3-4 dias
El tejido se trombosa y necrosa a los 5-6 días
Bases experimentales del trasplante
Las primeras pruebas experimentales, años 40 por Medawar
Estableció las leyes del trasplante
Los
autotrasplantes se aceptan siempre
Los
alotrasplantes se rechazan siempre
La
primera generación del cruce de 2 cepas acepta los injertos parentales
Pero las
cepas parentales no aceptan tejidos de cepas filiales cruzadas
Leyes del trasplante
La reacción de rechazo
La reacción es una respuesta adaptativa del sistema inmune
Si el injerto tiene elementos capaces de estimular la inmunidad natural
influirá sobre la respuesta de la inmunidad natural, potenciandola.
Características:
Tiene memoria
Es específica
Es difícil de revertir
Es un proceso T dependiente
No solo intervienen linfocitos T, también anticuerpos
El rechazo es dependiente de células T
En un alotrasplante, la depleción de los linfocitos T CD4, dobla la duración del injerto
Además, la depleción de T CD8 dobla de nuevo la duración del injerto
Hay que tener en cuenta que la depleción de CD8 tiene sentido si no están los CD4
Respecto a las cepas consanguíneas:
La progenie
F1 acepta injertos de ambas cepas parentales pero no viceversa
Los trasplantes de
F2 y generaciones de sucesivas a F1 se aceptan
Los trasplantes de las
cepas parentales a F2 o sucesivas no son siempre toleradas
La aceleración de la respuesta es dependiente de los linfocitos
Se puede transferir la aceleración a la cepa receptora sin haber tenido un trasplante previo
Basta con transferir los linfocitos del ratón sensibilizado
Descubrimiento de los antígenos de histocompatibilidad
1930, Snell - cepas consanguíneas de ratón
años 50 - antígenos HLA influyen en la capacidad de respuesta a antígenos
Segunda guerra mundial - leucoaglutinantes, anticuerpos contra antígenos HLA
El sistema HLA fue descubierto por Jean Dausset
Benacerraf descubre la región génica de antígenos mayores de histocompatibilidad
Visión global de genes y moléculas de clase II en una célula
La molécula HLA
Es como una cavidad presentadora
En el surco de HLA clase I encajan péptidos de 9aa
En el surco de HLA clase II encajan péptidos de 12-20aa
HLA: principal determinante de la capacidad de respuesta
Polimorfismo + bajo número de cavidades para los péptidos
Haya o no disparidad entre entre moléculas HLA
Siempre se requerirá inmunosupresión
Los antígenos de HLA están expresados en la superficie de las células
Los de clase II especialmente en células fagocíticas y CPA
De manera constitutiva en células dendríticas y linfocitos B
Los de clase I en prácticamente todas las células
Si no hay inflamación, las células no están activadas y se expresan menos
Tenemos 6 moléculas de cada clase
En los cromosomas 6, son
genes codominantes
lo más probable es que cada uno de los locus contenga un alelo distinto
6 moléculas paternas - 3 MHC I, 3 MHC II
6 moléculas maternas - 3 MHC I, 3 MHC II
Cada tipo de molécula HLA puede albergar un repertorio de varios miles de péptidos
Recordatorio tolerancia central
La base molecular del aloreconocimiento
En una situación de aloreconocimiento:
La molécula HLA puede tener en su conformación algo que simule un antígeno no propio
Como no hemos hecho la selección negativa en el timo, tenemos linfocitos T que responderán contra este antígeno
Nuestro HLA reconoce la molecula HLA no propia como si se tratara de un complejo de HLA unido a un antígeno no propio
HLA tiene un papel muy importante sobre todo en la tolerancia central
Linfocitos T que generan su TCR por reordenamiento --> células del epitelio tímico cortical
BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA ALORESPUESTA
Reconocimiento directo
Se ve en las
CPA
que permanecen en el injerto, mediante el
HLA de tipo II
Se identifica el
péptido+molécula HLA tipo II
como un conjunto no propio
Se rechaza, se activa una respuesta
Reconocimiento indirecto
Se procesa la HLA no propia para formar péptidos y presentarlos con una molécula HLA propia
El cultivo mixto linfocitario
Las alorespuestas son de las respuestas más potentes que tenemos
Respuesta del 1-10% de las células, situación parecida a la respuesta a un superantígeno
Al cultivar linfocitos T del receptor y donante juntos se da una
enorme proliferación
y una
citólisis mutua
Este era un método planteado para comprobar compatibilidad entre donante y receptor pero dura 5-6 días
Celulares:
Presentación directa e indirecta
Moleculares:
La hipótesis de la densidad de determinantes
La hipótesis de la frecuencia de determinantes
Otros:
Papel de los antígeno menores
Papel de las células NK
ALOREACTIVIDAD
Justificación de la intensidad de la alorespuesta
3 elementos, problemas a distintos niveles:
Molecular
La mayor densidad de determinantes
La mayor frecuencia de epítopos
Célular
Los linfocitos que responden son de memoria y tienen un umbral más bajo de activación
Otros:
Antígenos menores de histocompatibilidad
Papel de las células NK: dependientes de la inhibición tónica de la molécula de HLA
Determinamos genéticamente el grado de compatibilidad entre antígenos del donante y del receptor y decidir en base a eso
La célula presentadora de clase II tiene alrededor de medio millon de moléculas presentadoras de HLA de clase II
El linfocito tiene unos 30.000 TCR y para activarlo necesitamos unos cuantos TCR reconociendo simultáneamente el ligando
Cuando se reduce la diversidad, aumenta la densidad y se alcanza más fácilmente el umbral de activación
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL RECHAZO, FORMAS DE RECHAZO
Sensibilización
2 situaciones: en ambas se genera la respuesta inmune dentro del ganglio, se crearan efectores y se reclutarán células T
Células dendríticas del receptor entran, recogen antígenos y los presentan al ganglio linfático regional -->
presentación indirecta
Células dendríticas del donante se movilizan y se presentan en el ganglio linfático regional -->
presentación directa
Se procura inducir la menor inflamación posible para que no se dé la inmunidad natural y tengamos un efecto adyuvante
Tipos de rechazo renal
Hiperagudo
Anticuerpos preformados contra antígenos del donante en el receptor
Trasplantes previos, embarazos o múltiples transfusiones
Los Ac preformados reconocen los
endotelios del injerto
, ricos en HLA y moléculas de grupo AB0
Se fijan,
atraen PMN
y se produce una
coagulación
El órgano cambia de color, de rosado a granate oscuro
Hay un cese de la perfusión por la trombosis de múltiples vasos
Para evitarlo además de determinar la compatibilidad HLA
Se
determina si hay Ac preformados
mediante la prueba "
cross-match
"
Se incuban
células del donante con el suero del receptor
Si hay Ac pero se necesita el trasplante se hace una
plasmaféresis para retirar los Ac
También se inicia una
inmunosupresión
potente combinada con
anti-CD20 para eliminar los LB del receptor
Agudo
Situación más habitual, HLA casi nunca son idénticos
Se reconoce el parénquima y en los endotelios las moléculas de HLA del donante
Tendremos un ataque de células T con producción de quimiocinas, citocinas y células PMN
Como resultado tenemos daño tanto en el parénquima como en el endotelio
Generalmente es el endotelio el que sufre más (endotelitis)
Se puede controlar con inmunosupresión
Rechazo agudo mediado por linfocitos T
Aparece dentro de los primeros días y meses después del trasplante
No es dependiente de sensibilización previa
Su incidencia se ha reducido menos del 15% por la inmunosupresión
Es mediado por linfocitos T del receptor dirigidos contra antígenos del donante
Rechazo agudo mediado por anticuerpos
Aparece dentro de los primeros días y meses después del trasplante
No es dependiente de sensibilizacón previa
Incidencia no reducida por la inmunosupresión --> principal problema en rechazo crónico
Es mediado por anticuerpos específicos del donante
Crónico
Debido sobre todo a la presentación indirecta
Se produce una
arterioesclerosis inflamatoria
acelerada
Proliferación de células del músculo liso íntimo y la oclusión luminal
Predominio del efecto de HLA clase II > I
Hay que hacer biopsias y analizar la
anatomopatología en cuadros febriles en trasplantados*
Puede ser por una infección o un rechazo contra el injerto
Es importante porque
Para el rechazo hay que aumentar la inmunosupresión
Para la infección hay que disminuirla para favorecer algo de protección
El trasplante hepático
El trasplante hepático da muchos menos problemas que el renal
Se pueden hacer trasplantes sin necesidad de tener una compatibilidad HLA y grupo sanguíneo
No hay una incidencia de rechazo hiperagudo y si lo hay se recuperan con facilidad
Si hacemos un trasplante simultáneo de hígado y páncreas el otro órgano es protegido por el hígado
Tolerancia operativa: 10-15% de los casos no pasa nada si se deja el tto inmunosupresor
Base molecular y celular
:
Células de Kupffer
producen sustancias tolerogénicas como TGF-beta
También tienen receptores inductores de apoptosis en linfocitos activados como FasL o TRAIL
Células estrellada
s que tienen la capacidad de inducir tolerancia
No se sabe muy bien como pero juega con señales negativas como PDL1
Puede ser debido a que el hígado recibe continuamente
PAMPs del aparato digestivo
por la vía portal
Con ello tiene
mecanismos de tolerancia para no poner en marcha su respuesta innata rápidamente
Rechazo hiperagudo
: trombos dentro de los endotelios
Agudo celular
: se ve los infiltrados entre los túbulos renales
Agudo humoral
: se ven PMN y depóstios de Ig
CD4 agudo
: depósitos de CD4
Forma crónica
: hiperplasia de la íntima
ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HOSPEDADOR
La hipótesis de Missing-self, falta de autoreconocimiento y de señales opuestas
Resistencia del híbrido
: excepción a las leyes genéticas del trasplante
Las células NK necesitan recibir una señal negativa de las moléculas de clase I para no atacar a las células
Las NK se activan cuando reconocen la ausencia de HLA propio
Es una situación en la que se reconoce un epítopo, que se trata de varios alelos
Situación no muy frecuente pero es una excepción más en la tolerancia al trasplante
Trasplante de precursores hematopoyéticos
: grado de compatibilidad alto
Los linfocitos T del donante rechazan los tejidos del huésped
Transfusiones a pacientes muy inmunodeprimidos
: sangre total
La sangre transfundida puede contener linfocitos T viables
De la madre a un niño que nace con una inmunodeficiencia
En trasplante de órgano sólido en inmunodeprimidos
Efecto injerto contra leucemia
: es un efecto buscado
La clínica recuerda a enfermedades sistémicas como el lupus o la esclerodermia, con rash cutáneo y fiebre
Se trata de evitar, mediante la máxima compatibilidad entre donante y receptor, la inmunosupresión y la eliminación de linfocitos en los tejidos trasplantados
TRATAMIENTOS INMUNOSUPRESORES INESPECÍFICOS
Actualmente tenemos fármacos que cortan la respuesta de rechazo
en más de una etapa
Inicialmente con corticoesteroides y moléculas antimitóticas
Lo que se está intentando encontrar es
inducir tolerancia antígeno específica
Corticoesteroides
: disminuyen la inmunidad natural y el inicio de la adaptativa, en el inicio del trasplante
Antimitóticos
: las células que se dividen más rápido son los linfocitos, por tanto se puede frenar la respuesta
El más específico es el Mofetil Micofenolato
Inhibidores de la activación de la célula T
: inhiben enzimas que hacen la señal de transducción de las células T
Ciclosporina A, FK506, y Rapamicina
Anticuerpos monoclonales y similares
La ciclosporina ha sido ahora sustituida en gran medida por Tacrolimus, Ac monoclonales+corticoides+mofetil micofenolato
PRINCIPALES FORMAS DE TRASPLANTE CLÍNICO
Mayor problema sobre todo en el caso del riñón es la reducción del número de donantes jóvenes por la reducción de accidentes de tráfico