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Antineoplásicos Alquilantes - Coggle Diagram
Antineoplásicos Alquilantes
Definición
Tienen la propiedad de formar intermediarios de ion carbonio muy reactivos. Estos intermediarios reactivos se unen por enlaces covalentes a sitios con alta densidad de electrones
Grupos fosfatos, aminas, sulfhidrilos e hidroxilo. Sus efectos quimioterapéuticos y citotóxicos tienen relación directa con la alquilación de las aminas reactivas, oxígenos y fosfatos del DNA.
Las respuestas celulares específicas incluyen paro del ciclo celular e intentos por reparar el DNA.
El complejo enzimático reparador específico usado depende de dos factores: la química del aducto formado y la capacidad de reparación de la célula afectada.
Relaciones entre estructura y actividad
La modificación de la estructura cloroetilamino básica cambia la reactividad, la afinidad lipófila, el transporte activo a través de las membranas biológicas.
sitios de ataque macromolecular y mecanismos de reparación del DNA, todo lo cual determina la actividad del fármaco in vivo
Ejemplos
Bendamustina
Genera enlaces cruzados en el DNA con reparación lenta, carece de resistencia cruzada con otros alquilantes típicos y tiene actividad significativa en la leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocitic leukemia) y linfomas macrocíticos resistentes a los alquilantes estándar.
Nitrosureas
Ejercen su efecto citotóxico mediante la degradación espontánea hasta un alquilante intermedio, el ion 2-cloroetil diazonio. Los enlaces cruzados entre las cadenas parecen ser la lesión principal causante de la citotoxicidad de las nitrosureas.
Derivados estables de etileneimina
Producen toxicidad, aparte de la mielosupresión; también se usa en regímenes de quimioterapia en dosis elevadas, en los que causa toxicidad mucosa y del sistema nervioso central. se someten a N-desmetilación mediante los microsomas hepáticos, con liberación de formaldehído
Ésteres de ácidos sulfónicos de alcano
Alquilan el DNA mediante la liberación de radicales metilo. El busulfán es valioso en la quimioterapia antineoplásica de dosis elevada.
Acciones citotóxicas
Generación de intermediarios de carmustina por la alquilación y carbamilación.
El ion 2-cloroetil diazonio, un electró lo potente, puede alquilar las bases guanina, citidina y adenina. El desplazamiento del átomo de halógeno que así puede generar enlaces cruzados entre cadenas o dentro de una misma cadena de DNA.
La formación de enlaces cruzados después de la reacción inicial de alquilación procede despacio y puede revertirse mediante la enzima reparadora de DNA O6-alquilmetil guanina metiltransferasa
desplaza el aducto cloroetilo de su unión con la guanina en una reacción suicida.
La capacidad de los alquilantes para interferir con la integridad y función del DNA, y para inducir la muerte celular en tejidos con proliferación rápida, establece la base para sus propiedades terapéuticas y tóxicas.
Médula ósea
Mielosupresión aguda: con nadir de la cuenta de granulocitos en sangre periférica a los seis a 10 días y recuperación en 14 a 21 días.
La ciclofosfamida tiene menos efectos en la cifra de plaquetas en sangre periférica que los otros fármacos. El busulfán suprime todos los elemen- tos sanguíneos, sobre todo las células madre, y puede producir una mielosupresión prolongada y acumulativa que dura meses,
Mucosas
Los alquilantes son muy tóxicos para las células de la mucosa en división y para los folículos pilosos, lo que causa ulceración de la mucosa bucal, desnudamiento intestinal y alopecia.
Los efectos mucosos resultan muy dañinos en los protocolos de quimioterapia con dosis altas relacionados con reconstitución de la médula ósea, ya que predisponen a la septicemia bacteriana proveniente del tubo digestivo
Sistema nervioso
La náusea y el vómito son frecuentes después de la administración de mostaza nitrogenada o BCN .
La ifosfamida es el fármaco con mayor toxicidad neurológica de esta clase; puede causar alteración del estado mental, coma, convulsiones generalizadas y ataxia cerebelar.