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MUTACIONES GENÉTICAS, ENFERMEDAD GENÉTICA Y TRASTORNO DE GENES…

- - - - Agentes genotóxicos
        
        Dañan al ADN
        
        Físicos
        
        RADIACIONES UV
        
        Deterioran la capa de ozono
        
        No expulsa electrones
        
        Porción más energética del
        espectro electromagnético
        
        No causan ionización
        
        Químicos
        
        Tipo
        mutágenos
        
        Incrementa el nivel de mutación espontánea
        
        Células
        
        Germinales
        
        Forma hereditaria
        
        Somáticas
        
        Enfermedades degenerativas
        
        Procesos carcinógenos
    - - UVC
        
        100 a 280 nm
        
        .
      - UVB
        
        280 a 320 nm
        
        .
      - UVA
        
        320 a 400 nm
        
        .
  - - - Efectos biológicos
      - Sobre compuestos cromóforos
        
        NADH
        
        Quimiononas
        
        Proteínas
        
        Flavinas
        
        Ácidos nucleicos
        
        Porfirinas
        
        Aminoácidos
        
        Tirosina
        
        Triptófano
    - - UVA
        
        Radiación de evenjecimiento
        
        Penetra profundamente
        la piel
        
        Incidencia
        
        Causa necrosis de las células
        endoteliales
        
        Daños en los vasos sanguíneos
        dérmicos
        
        .
        
        Daño estructural en el ADN
        
        Daño en el sistema inmunológico
        
        CÁNCER
      - UVB
        
        Producir quemaduras en la piel
        rápidamente
        
        INCIDENCIA
        
        Penetra la dermis
        
        Carcinoma de células basales
        
        Cáncer de piel
        
        .
        
        Más eficaz
    - - Los dos tipos de radiaciones tienen un papel muy importante
        
        Eritema
        
        Fotocarcinogénica
        
        Erupción polimórfica por la luz
  - - - Dímeros formado en pirimidinas adyacentes
      - Dímero de pirimidina cis-syn ciclobutano
        
        CPD
        
        Representa las ¾ partes de los
        fotoproductos
        
        Comprende : Timinas (TT), Timina-citosina (TC), Citosinas (CC
      - Fotoproducto pirimidina (6-4)
        Pirimidona (6-4PP)
    - - Daños oxidativos generados por
        la reacción con RO
      - Menos frecuente que la
        formación de CPDs
      - Daño en la formación de citosinas
        hidratadas
        
        La luz UV posibilita la inseción de una molécula de H2O en el doble enlace de C=C
  - - - "supresor de tumores”
    - - Radiación UV
        
        Mutaciones puntuales
        en p53.
        
        CÁNCER
        
        Promoción
        
        Progresión
        
        Inicio
      - Cuando se encuentra mutada se altera todo el sistema de regulación
  - - - Mutación - 1/1000 lesiones
      - Reparado por los sistemas de reparación - 999/1000
    - - Fotorreactivación, catalizado por fotoliasas
      - ENZIMA FOTOLIASA
        
        Romper enlaces covalentes T- A
        
        Conservado en mayoría de
        especies
        
        Utiliza energía de la luz
      - Nucleótidos alterados se devuelven a sus estructurar originales
    - - Nucleótidos alterados son reemplazados por otros normales
      - Sistema de encimas: Helicasas, endonucleasas, polimerasas, ligasas
    - - Intercambio de los segmentos homólogos de las hebras de DNA hermqnas
      - Discontinuidad : separada y cerrada
      - NER Y BER
    - - Muchas lesiones afectan la viabilidad celular
      - Formación de mutaciones
      - Detrimento de la fidelidad de copia en la síntesis de DNA
    - - Transiciones
        
        C.C -> T.T
        
        T-> C
        
        C -> T
      - Transversiones
- - - - Mutación del receptor
        
        Enzimas metabolizadas
        
        Enzimas P450
      - Alteración de la secuencia de aminoácidos de una cadena polipeptídica modificada
        
        Patologías
      - Variabilidad genética
    - - Errores en la replicación del ADN
      - Radiaciones virogénicas e iónicas
      - Carcinógenos químicos
      - Metilación de ADN
        
        Efecto epigenética
        
        Citosina - metilcitosina
        
        Modificación de histonas
        
        Elemento génico transponible
      - Factores ambientales
- - - - Diploide
      - No se hereda a la descendencia
    - - Haploides
      - Sí se heredan a la descendencia
  - - - BRCA1
        
        YP53
        
        BRCA1
        
        Regulador transcripcional del cáncer de mama
    - - BRAC1
        
        BRCA1 BRCA2
        
        Aparición temprana de cáncer de ovario
        
        Aparición temprana de cáncer familia
  - - - La cadena es frágil para ser interrumpida por sustancias químicas y físicas
      - Investigación
        
        Radiación gamma
        
        Mejora de cultivo
        
        Cáncer celular
    - - Célula animal
        
        Metilación
        
        G
        
        Guanina
        
        Se convierte en metilguanina
        
        Exposición a
        Vindozolina
        
        Se hereda a la siguiente
        generación
        
        Disruptor endocrino
        
        Metilación permanente del ADN
        
        C
        
        Citosina
        
        Se convierte en metilcitosina
        
        Cultivo de mamíferos
        
        Restringido solo para la
        proliferación celular
        
        Oveja Dolly
      - Célula vegetal
        
        CARACTERÍSTICAS
        
        Se puede heredar en la progenie
        
        Células diferenciales a planta madura
        
        MUTÁGENOS
        
        Químicos
        
        Nitrosamina
        
        NOx
        
        EMS
        
        Físico
        
        Neutrones
        
        Rayos X
        
        Rayos gamma
        
        Irradiar escutelo de arroz de embriones
        
        Escutelo es una célula diploide (2n),
        
        RESULTADOS
        
        Alelos superiores en plantas de cultivo
        
        Genes mutados pueden heredarse a la progenie
        
        EJEMPLO
        
        Planta transgénica
        
        Mutante de inserción
        
        Totipotencia en plantas maduras
        
        Células reproductoras (óvulo y polen) que traen el gen insertado
        
        Generación
        R1M2
        
        Inserción de un gen extraño
        en una sola célula somática
- - - - Macromoléculas (proteínas)
      - Señalización química entre intracelular y extracelular
    - - TRANSMEMBRANA
        
        Factores de crecimiento
        
        Receptor de insulina
        
        GABA
      - EN CITOPLASMA
        
        Receptor de hormonas tiroideas
        
        Receptor nuclear
        
        CLASIFICACIÓN
        
        3 subfamilias
        
        R. Hormonas esteroides
        
        R. Huérfano
        
        R. hormona tiroidea y retinoico
        
        Tipo y Función
        
        R. acoplados a proteínas G
        
        R. unidos a enzimas
        
        Canales iónicos
        
        R. hormonas nucleare
        
        Receptor de andrógenos
    - - Fármacos
        
        Regulación génica eucarota
        
        Desarrollar Fármacos en función a su sitio de
        unión al receptor
        
        EJEMPLO : Clonidina
        
        Retirada
        
        Crisis hipertensiva
        
        Receptores β
        
        Disminuir P.A
        
        Mutación en exón
      - Hormonas
      - Neurotransmisores
    - - Mutación Gen del receptor
        de andrógenos (hAR)
        
        Sustitución Glun→ Lys -Posición 902
        
        Síndrome insensibilidad a
        andrógenos
        
        Anomalía fenotípica del desarrollo sexual masculino
      - Polimorfismo receptor
        Glucocorticoide (GR)
        
        Retroalimentación - Síntesis de corticosterona
        
        Afecta presión arterial en ratas (estudio)
      - Mutación en el gen del
        receptor nuclear NR2E3
        
        Trastorno del desarrollo de los fotorreceptores retinianos humanos
        
        Síndrome del cono S
        aumentado
      - Polimorfismo en receptor nuclear
      - Mutación en el gen β de la
        hormona tiroidea
        
        Rpta fisiológica alterada a la H. tiroidea
        
        Síndrome de la resistencia a la hormona tiroidea (RTH)
        
        Dos mutaciones: desacoplan la disociación del correpresor de la unión a hormonas
    - - Más del 50 % de todos los fármacos diana
      - INTERACCIÓN FÁRMACO -RECEPTOR
        
        Complejo Fármaco - Receptor
        
        Determina la potencia
        
        Activación del receptor
      - Receptores acoplados a proteínas G
      - Sitio de unión ligando - GPCR
        
        Estudiado mediante mutagénesis y simulación por computadora
        
        Información precisa
        
        Mecanismo molecular de unión al ligando
        
        Plegamiento del receptor
        
        Activación del receptor
        
        Subtipos de receptor múltiple
        para un ligando
        
        ACh - nicotínicos
        
        ACh - muscarínicos
- - - - Cribado de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)
      - ASA - aplicación especifica de alelos
      - SPD - marcador derivado de polimorfismo
        de secuencia
- - - - FARMACOCINÉTICA
        MOLECULAR
        
        Concentración de fármacos
        
        Disposición de fármacos
      - FARMACODINÁMICA
        
        Mecanismos de los fármacos
        
        Intensidad y respuesta temporal
  - - - Mutaciones de genes puntuales
        
        ejemplos
        
        ALZHEIMER
        
        Mutación sin sentido en el
        gen precursor de amiloide
        
        diferentes cromosomas
        9,25,27,53,76, 83
        
        Evidencia genética
        
        OTROS
        
        Mutación en el gen 1 y
        2 de la presenilina
        
        gen PEN-225
        
        Acumulación cerebral de
        amiloide β (A β)
        
        Sustitución de aminoácidos
        (Val → Ile)
        
        HUNTINGTON
        
        PARKINSON
      - Mutación en sentido erróneo
        
        ANEMIA
        FALCIFORME
        
        Mutación del
        receptor nuclear
        
        893 polimorfismos de receptores
        nucleares
        
        Función de receptores nucleares
        
        Regular la expresión génica
        
        Objetivo importante para la industria farmacéutica
        
        Alteración de la adenina a timina en un codón
        
        ARRITMIA
        
        Mutación del canal de sodio
        SCN5A
        
        Ventriculares
        atípicas
        
        Anomalías estructurales
        derechas
  - - - Nivel molecular
      - Mutación del receptor como transportador y bloqueador de fármacos
        
        Defecto del metabolito
        
        Mutación de familia de genes CYP450
    - - Mutación genética
      - Mala prescripción por parte del médico
      - Defecto de un metabolito
- - - - Plantas
      - Animales
      - Humanos
        
        Enzima metabolizadora de fármacos
        
        Metabolismo oxidativo de numerosos compuestos endógenos
    - - Contienen HEMO
      - Término de CYP450 se basa en su identificación inicial en el pigmento
        rojo del hígado (P)
      - Utilizan oxígeno para
        catalizar
        
        Colesterol
        
        Hormonas esteroides
        
        Ácidos grasos
        
        Fármacos
        
        Aditivos alimentarios
      - Ubicada en la membrana interna
        
        Mitocondria
        
        Retículo endoplasmático
        
        Hepatocitos (mayor parte)
        
        .
      - Superfamilia con cientos de genes
    - - En Hepatocitos
        
        Donante de electrones a la flavoproteína
        era NADPH
        
        Muta a --> CYP450 Reductasa
        
        Implicación en la respuesta a
        fármacos
        
        Efectos nocivos para la vida
    - - Polimorfismo
        genético
        
        TPMT
        
        Tiopurina metiltransferasa
        
        CYP2C9
        
        metabolismo de la warfarina
        
        ANTICOAGULANTE
        
        Trombosis venosa
        
        Enfermedad arterial coronaria
        
        Mutación
        
        Metabolismo rápido o lento de la warfarina
        
        CYP2D6
        
        Función de metabolizar la codeína en morfina
        
        Mutación
        
        Metabolismo ultrarrápido de codeína en morfina o muy lento
        
        .
        
        Ubicado en cromosoma 22
      - Respuesta individual
        diferente al fármaco
        
        Reacciones adversas al
        medicamento
        
        Mutación genética
        
        A nivel genético
        
        Metabolizar reacción a
        medicamentos