Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
FIS48 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS: HIPER E…
FIS48 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS: HIPER E HIPOLIPOPROTEINEMIAS
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINEMIAS
Metabolismo de los lípidos exógenos
Fuentes de colesterol
¿Cómo se absorbe?
Bases fisiopatológicas del metabolismo del colesterol:
El colesterol y el esterol compiten con el
receptor NPC1L1
en los enterocitos
Una parte es esterificada por
ACAT (Acetil Co-A Acetil Transferasa)
Luego se esterificará y será ensamblado
en quilomicrones y liberado a la linfa
Otra parte será reenviado a la luz intestinal por
ABCG5/G8
si no es esterado
Esto explica la base de los alimentos funcionales en los esteroels vegetales:
Tratamiento con
Danacol
: esteroles vegetales que compiten con el colesterol por el
receptor NPC1L1
Tratamiento con
Ezetimiba
: contra
NPC1L1
, usado para tratar hipercolesterolemias
En el intestino llega:
Dieta: 400mg
de colesterol
Bilis: 1100mg
de colesterol (fuente más importante)
En total se reabsorbe 750mg y el restante se elimina
Grasas de la dieta --> lipoproteínas: Quilomicrones --> vía linfática --> sangre
Se distribuyen y son
metabolizados por la LPL
(lipoprotein-lipasa)
Los quilomicrones llevan proteínas
ApoB48, C-II y ApoE
LPL
libera
ácidos grasos libres y monogliceridos
En el
tejido adiposos
se liberan como
triacilgliceridos
y se reservan
Los
quilomicrones residuales
serán captados al
hígado por el receptor LRP/LDLR
Metabolismo de lipoproteinas endógenas
¿Como se regula la síntesis de colesterol?
Fisiología normal del hepatocito
Puede expresar el
receptor LDL
en la superficie del hepatocito
Este receptor
captará LDL
, lo internalizará y será metabolizado
El
reciclaje del receptor LDL
viene regulado por:
El receptor LDL
APOB
: principal apolipoproteína que llevan las VLDL (y LDL)
DLRAP1
: proteína adaptadora del receptor LDL
PCSK9
: se engancha al receptor LDL para su degradación y no reciclaje
El colesterol se sintetiza a partir de Acetil-CoA
La enzima HMG-CoA reductasa es la más importante
Con los fármacos
Estatinas
se bloquea esta enzima para disminuir el colesterol intracelular
Al bloquear la enzima se sobreexpresa receptor LDL para captar colesterol periférico
Fabricados sobre todo a nivel del hígado
Los
ácidos grasos
presentes en el hígado
que no pasan a la vía oxidativa
junto con el
colesterol
se unirán para formar
VLDL
Las VLDL presentan
ApoC-II, ApoE y ApoB100
, pero
no ApoB48
, salen a circulación y van a tejidos periféricos donde LPL los metabolizará
Los remanentes de la VLDL pueden seguir dos vías:
Vuelven al
hígado
donde serán captadas por el mismo
receptor LDLR/LRP
Siguen su metabolismo por efecto de la
lipasa hepática (LH) --> LDL
Las LDL llevan ApoB100
Las
LDL
siguen llevando
ApoB100
pero
no ApoC-II ni ApoE
Metabolismo de TAG periféricos
LPL y APO C-II
principales cofactores que regulaban el metabolismo de los TAG
APO C-III
inhibe la LPL
Estos factores y los siguientes mencionados, si mutan pueden traducirse con una hipertrigliceridemia
Otros factores:
ApoA-V
GPIHBP1
LMF1
ANGPTL3
A nivel del hígado: 2 aspectos
ApoB
: en VLDL, los ácidos grasos si se unen a ApoB se fabrican en VLDL y no se degradan
Fármaco:
Mipomersen
MTP
: fundamental en la síntesis de VLDL
Fármaco:
Lomitapide
Transporte centrípeto inverso de colesterol
Las HDL van cargados de colesterol hacía el hígado para eliminarse
Proteínas transportadoras de la HDL:
ABCG1/4
ABCA1
En el proceso de
liberación de colesterol en el hígado
es llevado a cabo por
SR-BI
Se puede dividir el metabolismo lipídico en función de su transporte
Exógeno
: lípidos que vienen de la ingesta
Endógeno
: síntesis de lípidos, sobre todo en el hígado
Inverso
: las HDL llevan el colesterol desde los tejidos periféricos hacia el hígado para su eliminación
CLASIFICACIÓN DISLIPEMIAS
Clasificación simplificada según SEA (1994)
SEA: Sociedad Española de Arteriosclerosis
Hipercolesterolemia
Colesterol >200mg/ml
Triglicéridos <200mg/ml
Hipertrigliceridemia
Colesterol <200mg/ml
Triglicéridos >200mg/ml
Dislipemia mixta
Colesterol >200mg/ml
Triglicéridos >200mg/ml
Clasificación de Fredrickson
Clasificación basada en fenotipos:
Fenotipo I
: presencia de
quilomicrones
--> suero con anillo
cremoso
Fenotipo IIa
: presencia de
LD
L --> suero
transparente
Fenotipo IIb
: presencia de
LDL y VLDL
--> suero
opalescente
Fenotipo III
: presencia de
IDL
--> suero
opalescente
Fenotipo IV
: presencia de
VLDL
--> suero
opalescente
Fenotipo V
: presencia de
quilomicrones y VLDL
--> suero
opalescente + anillo cremoso
CLASIFICACIÓN DE LAS DISLIPEMIAS PRIMARIAS
Hiperlipoproteinemias primarias
Hipercolesterolemia familiar
Fisiopatología
Posibles mutaciones:
La mutación se encuentra mayoritariamente en el
gen del receptor de las LDL
Puede haber una
mutación en el gen de la ApoB
, ApoB100 defectuosa,
No se engancha la lipoproteína ApoB a su receptor y aumentan los niveles de colesterol
También puede ser una mutación del
gen de la PCSK9
, impide que se recicle el receptor de las LDL
Otra posible mutación está en el
gen de la proteína adaptadora del receptor de las LDL (LDLRAP1)
Es importante recordar que las
3 primeras mutaciones son HAD pero la última es HAR
La mutación de
PCSK9 debe provocar una ganancia de función
, si pierde función resultaría beneficiosa
Mecanismo de unión de las lipoproteínas de la LDL
El receptor de las LDL se codifica en el cromosoma 19
Niveles de afectación:
Síntesis del receptor
--> 34%
Transporte
--> 46% - la más frecuente
Unión --> 9%
Internalización --> 6%
Reciclaje --> 12%
Criterios para el diagnóstico
Actualmente usamos el de Holanda
Criterios:
Historia familiar
Antecedente familiar de enfermedad coronaria precoz - 1punto
Antecedente familiar de colesterol alto - 2puntos
Antecedentes personales
Enfermedad coronaria precoz - 2puntos
Enfermedad cerebrovascular primaria - 1punto
Examen físico
Xantomas tendinosos - 6puntos
Arco corneal - 4puntos
Análisis del laboratorio
: niveles de LDL
Estudio genético
Certeza de HF: puntuación igual o mayor a 8 puntos
Probable HF: 6 a 7 puntos
Posible HF: 3 a 5 puntos
Hipercolesterolemia poligénica
Gran competidora en cuanto a prevalencia con la HF
Prevalencia 3-4%
--> la más prevalente
Herencia poligénica
Patogenia desconocida
Edad de comienzo a partir de los 20 años
Colesterolemia 280-320mg/ml
Lipoproteínas:
aumento de LDL
Xantomas y arco corneal ausentes
Cardiopatía isquémica a los 60 años
, más tarde que la HF
Asociación con HTA, diabetes y obesidad
DDX mediante el estudio genético
Muy frecuente, prevalencia homocigótica 1/450.000 // prevalencia heterocigótica 1/200-300
Características:
Prevalencia: 0,2%
Herencia dominante monogénica
Defecto de los componentes del LDLR
Comienza en el nacimiento -
RN normal 80mg/dl // RN con HF 250-300mg/dl
Colesterolemia de
300-500mg/ml total
Lipoproteínas:
aumento de LDL
Xantomas
tendinosos frecuentes
Arco corneal
más frecuente que los xantomas, puede ser senil pero con menos de 45 sospechar HF
Cardiopatía isquémica
entre los 30-55 años
Afectación de familiares de primer grado del 50%
No asociación con HTA, diabetes y obesidad
Hiperlipemia mixta
Hiperlipemia familiar combinada
Diagnóstico
Se suele diagnosticar a partir de una historia familiar de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia
Criterios clínicos y de laboratorio:
Hiperlipemia mixta
Al menos
2 familiares de primer grado con fenotipo de hiperlipemia familiar combinada
Concentración elevada de ApoB
Hay historias de
enfermedad cardiovascular prematura en la familia
Frecuencia alta, 1-2%
Herencia HAD
Codificación de ApoA1-CIII-ApoAIV
Gen del factor de transcripción de USF-1
Estas mutaciones solo explican el 1-5%
Etiología: desconocida
Sobreproducción hepática de lipoproteínas, sobre todo VLDL
Edad de comienzo a partir de los 20 años
Colesterol y triglicéridos elevados
Lipoproteínas:
aumento de LDL y/o VLDL, descenso de HDL, aumento de la apoB (>120mg/dl)
Xantomas ausentes
Cardiopatía isquémica muy frecuente
Asociación con diabetes, obesidad, esteatosis hepática
Disbetalipoproteinemia -
hiperlipoproteinemia tipo III
Prevalencia 1/10.000
Herencia HAR
Xantomas cutáneos
palmares y tuberoeruptivos
Enfermedad vascular precoz
sobre todo en las EEII y coronarias
CT y TG > percentil 90
Banda beta
ancha por electroforesis en agarosa o acetato de celulosa
Ultracentrifugación
c-VLDL/TG >30
c-VLDL/tg-VLDL >0,42
ApoB / CT <0,15
Genotipo de ApoE: E2/E2
- dato importante para el Dx genético
Hiperalfalipoproteinemias
Aumento de las cifras de HDL
No se puede tratar porque no se considera patológico
2 tipos:
Familiar
: monogénica o poligénica
Adquirida
: se asocia al consumo de alcohol (sube el HDL), tto con estrógenos y cirrosis biliar primaria
Hipertrigliceridemia
Hipertrigliceridemia primaria
Síndrome quilomicronémico
Se presenta cuando los
triglicéridos son superiores a 1000mg/dl
Presencia de:
Xantomas eruptivos
Lipemia retinalis
Alteraciones abdominales como dolor abdominal,
pancreatitis aguda
y hepatoesplenomegalia
Consideramos causas más frecuentes la LPL y la APOAS
Monogénicas
: síndrome hiperquilomicronémico
Mutaciones de la lipoprotein-lipasa
Mutaciones de ApoC-II
Mutaciones de ApoA-V, GPIHBP1, LMF1
Hipertrigliceridemia familiar
Hiperlipemia familiar combinada
Disbetalipoproteinemia tipo III
Hipertrigliceridemia familiar
Prevalencia 5%
Herencia HAD (no se sabe del todo)
Etiopatogenia desconocida
Cifras de TG: 250-1000mg/dl
c-LDL: normal
ApoB: normal
Exacerbada por factores externos como la dieta y el alcohol
Hiperlipoproteinemias
: aumento de la
Lp(A) lipoproteína A
, igual que una LDL pero
contiene apolipoproteína A
, que tiene
gran similitud con los factores de coagulación
La alipoproteina A ha interferido con el plasminógeno, por tanto se plantea la posibilidad que favorezca la formación de placas de ateroma donde se observan procesos de trombosis
El aumento de Lp(A) es un factor de riesgo CV
Hipolipoproteínemias
: relamente poco importantes por ser poco frecuentes
Hipoalfalipoproteinemias
Hipobetalipoproteinemias
Abetalipoproteinemias
DISLIPEMIAS SECUNDARIAS
Hipercolesterolemia secundaria
Causas:
Hipotiroidismo
Síndrome nefrótico
Colestasis
Anorexia nerviosa
Porfiria aguda intermitente
Estudios:
Función tiroidea
(TSH)
Función renal
(proteinuria)
Función hepática
(perfil hepático)
Hipertrigliceridemia secundaria
Fármacos asociados con hipertrigliceridemia
Corticoesteroides
Estrógenos
Tamoxifeno
Antihipertensivos
Resinas de intercambio aniónico captadores de ácidos biliares
Ciclofosfamida
Interferon
Antirretrovirales
Retinoides
Psicotropos
Obesidad
Síndrome metabólico con hipertrigliceridemia
Dieta con un balance energético positivo
y alto contenido de grasa o carbohidratos
Sedentarismo
Consumo excesivo de
alcohol
Diabetes mellitus mal controladas, tipo II
Enfermedad renal
Hipotiroidismo
Embarazo
Lupus y otras enfermedades autoinmunes
Linfomas y gammapatías monoclonales
Glucogenosis y lipodistrofias
Sida
Hepatitis aguda
HIPOLIPOPROTEINEMIAS
Hipobetalipoproteinemia
Trastorno autosómico dominante
Mutaciones de ApoB, PCSK9, ANGPTL3
No enfermedad CV
porque tiene colesterol normal
Tienen
esteatosis hepática y riesgo de desarrollar hepatocarcinoma
No tienen diabetes
Disminución de las HDL - Hipoalfalipoproteinemia
Hipoalfalipoproteinemias primarias
Déficit de Apo-A1
Variantes de apo-A: Apo-A1 milano
Déficit de lectin-colesterol-aciltrnsferasa (LCAT): enfermedad de los ojos de pez
Mutaciones de la proteína transportadora ABCA1: enfermedad de Tangier
Hipoalfalipoproteinemia familiar
Hipoalfalipoproteinemias secundarias
Tabaquismo
Obesidad
Diabetes tipo 2
Fármacos: BB, diuréticos, anabolizantes...
Hipolipoproteinemias con colesterol bajo
Abetalipoproteinemia (rarisima)
Hipobetalipoproteinemia
Hipoalfalipoproteinemias
ESTATINAS
Dr. Akira Endo, descubridor de las estatinas
A través de setudios sobre las levaduras Penicillium citrinum