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FARMACO CINETICA, STUDIA BENE LE CURVE DEI DIVERSI METABOLIZZATORI -…
FARMACO CINETICA
introduzione
- le 4 fasi della farmacocinetica avvengono in modo contemporaneo
- farmaco inizia la distribuzione già mentre parte del farmaco sta ancora venendo assorbito, mentre è distribuito in parte è già metabolizzato
- le 4 fasi non sono compartimenti stagni bensì interdipendenti
- analisi delle 4 fasi consente di classificare il farmaco come fallimentare-mediamente adatto-probabilemente buono
- studi fatti sia in vitro che in vivo per ciascuna delle fasi
- per ogni fase ci sono parametri numerici che permettono di definire la fase e dire se il farmaco è buono o meno
-per ogni fase:
- assorbimento: parametro è biodisponibilità
- distribuzione: volume di distribuzione
- metabolismo: stabilità metabolica
- escrezione: clearance d'organo: tutti parametri nuemerici
ASSORBIMENTO
- passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche
- parametri che influenzano l'assorbimento
- via di somministrazione: deterimina il punto di assorbimento
- caratteristiche chimico-fisiche: lipofilia, PM etc, determinano il passaggio attraverso la membrana
- caratteristiche della superficie assorbente: intestino, cute, polmone etc. hanno caratteristiche ≠
- formulazione: farmaco contiene principio attivo + molte altre molecole che possono favorire o meno l'assorbimento. Alcuni parametri sono immodificabili (esempio la caratteristiche superficiali assorbiemto) mentre altri sono modificabili per cercare di migliorare il processo di assorbimento, come migliorare le caratteristiche chimico-fisiche o la formulazione
(1) vie di somministrazione
- divise in
- sistemiche: farmaco entra in circolazione sistemica
- topiche: farmaco applicato a livello della cute, quindi può rimanere a livello locale oppure può raggiungere il torrente circolatorio
- vie sistemiche divise in:
- entrali: orale, sublinguale, rettale
- parenterali: endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, intradermica, inalatoria (vie più usate), intraperitoneale, epidurale, intratecale, intrarticolare, intrarteriosa
la via di somministrazione determina il punto di assorbimento dell'organismo e si puo fare una classifica in base all'assorbimento in funzione della via di somminstrazione (a parità di dose del farmaco). Alcune danno assorbimento > di altre ( poi però entrano in gioco altri fattori). Posso costruire le curve di concentrazione plasmatica di farmaco in funzoine del tempo
vie parenterali
- via endovenosa: unica via di somministrazione che non prevede il passaggio di assorbimento perché il farmaco è immerso direttamente nel torrente circolatorio
- intramuscolare: ago a 30° dalla sede di applicazione
- sottocutanea: ago a 45°
- intradermica: ago a ~ 10°. queste hanno velocità ed entità di assorbimento diverse perché irrorate ≠
- inalatoria: particelle inalate di grandi-piccole-medie dimensioni. ≠ sito di assorbimento in base alle dimensioni: grandi-faringe, medie-bronchi, piccole-alveoli polmonari
- intraperitoneale: farmaco iniettato oltre il peritoneo (memrbana che riveste la cavità addominale), molto usata per studi in vivo su animali
- epidurale: farmaco iniettato in colonna vertebrale (generalmente tra terza e quarta vertebra lombare) ma esternamente alla dura madre
- intratecale: canale vertebrale al di la della dura madre, direttamente nel liquor vertebrale, arriva quindi anche al SNC
- intrarticolare: in articolazioni
- intrarteriosa: poco usata tranne che in situazioni specifiche, per esempio farmaci locali che devono agire a livello delle arterie
vie enterali
- via rettale: supposte. Assorbimento a livello del plesso venoso emorroidale, il quale è molto vascolarizzato. Da li va a vena iliaca, ossia vena porta e quindi in circolazione
- via sublinguale: assorbimento in vene linguali e sublinguali (ranine) che sono molto superficiali e comportano un rapido assorbimento. Vene confluiscono nella giugulare interiore con vena cava superiore e quindi atrio destro del cuore
- via orale: farmaco ideale è assorbito via orale ( atuomedicamento) e l'assorbimento avviene nell'intestino tenute, non nello stomaco. Da li quindi va alla vena porta che irrora l'intestino tenue e vena porta trasporta il farmaco al fegato. Ha tre caratteristiche peculiari:
- assorbimento in base se farmaco assunto lontano o vicino i pasti: di solito se lontano dai pasti in modo che non interagisca con il cibo per un assorbimento veloce e completo. Altrimenti vicino ai pasti si fa per farmaci che irritano le mucose gastriche ed intestinali. Alcuni farmaci possono interagire con alcuni alimenti, come tetracicline (antibatterici) si legano al calcio contenuto nel latte e questo perisce il loro assorbimento
Via orale a tre caratteristiche peculiari:
- assorbimento in base se farmaco assunto lontano o vicino i pasti:
- di solito se lontano dai pasti in modo che non interagisca con il cibo per un assorbimento veloce e completo.
- Altrimenti vicino ai pasti si fa per farmaci che irritano le mucose gastriche ed intestinali.
- Alcuni farmaci possono interagire con alcuni alimenti, come tetracicline (antibatterici) si legano al calcio contenuto nel latte e questo perisce il loro assorbimento
- da intestino a vena porta a fegato:
- farmaci somministrati per via orale subiscono biotrasformazione in parte già prima che siano assorbiti
- "effetto primo passaggio epatico", ossia il metabolismo nel fegato prima che il farmaco arrivi nella circolazione sistematica
- bisogna tener conto del dosaggio
- cellule dell'epitelio intestinale esprimono proteine pompe di estrusione ATP-indipendenti come la glicopp P:
- riconosce molecole anche molto ≠ chimicamente e mundi è molto aspecifica, ed espelle molte sostanze. Può espellere il farmaco e quindi assorbimento è ostacolato, per questo motivo si aumenta il dosaggio
- glipopp P
GLIPOPROTEINA P
- riconosce ≠ substrati che quindi competono per il legame. Non si può prevedere il risultato della competizione, perché dipende dalle molecole presenti.
- Competizione può variare molto la quantità del farmaco assorbito (troppo alta è tossica)
- è importante sviluppare quindi farmaci che non siano substrati di glicopp P in modo da prevedere la dose di assorbimento.
- inoltre il gene per la glicopp P presenta varianti allergiche quindi < espressione della pompa in eterozigoti ed espressione << in omozigoti. Il farmaco entra molto di più nelle cellule degli omozigoti comportando effetti tossici, però posso prevederlo.
=> molto importante che farmaco non sia substrato perché non posso prevedere se la concentrazione a livello sistemico per questi 2 motivi (competizione e polimorfismo), non basta aumentare la dose per sviare a glicopp P.
test per glicopp P
- esiste test per vedere se farmaco orale ha un buon assorbimento, ossia test di permeabilità con cellule CaCo-2 (linea cellulare di adenocarcinome-carcinoma del colon umano) in coltura si differenziano
- si usa sistema bicamerale, in una camera superiore si fanno crescere a confluenza le cellule CaCo2, poi somministro il farmaco e dopo tot tempo vado a vedere se la concentrazione del farmaco nella camera sottostante
- il parametro usato è la permeabilità apparente Papp= (dQ/dt)/(Co•a) (quantità di farmaco passata in unità di tempo in rapporto ad ?)
- definiti i valori di Papp bassa-media-alta ho un assorbimento buono-cattivo-medio
- bassa Papp< 2•10^-6 cm/s
- media 2•10^-6 < Papp < 20•10^-6
- alta Papp > 20•10^-6
- cellule CaCo2 mantengono glicopp P, ma questo test non posso sapere se permeabilità è influenzata da estrusione, quindi per vedere se il farmaco è substrato rifaccio lo stesso esperimento aggiungendo l'inibitore della glicopp P e se substrato la Papp è maggiore, altrimenti è uguale e quindi non è un substrato
(2) caratteristiche della via assorbente**
caratteristiche legate a estensione, permeabilità, vascolarizzazione
permeabilità
negli epiteli di rivestimento dipende dal loro spessore e dal grado di corneificazione. Velocità di assorbimento > attraverso l'epitelio interno monostratificato rispetto al faringeo (stratificato non corneificato) e alla cute (epitelio stratificato cornieificato)
estensione
maggiore estensione dell superficie, quindi assorbimento + rapido, come in epitelio intestinale molto esteso grazie ai villi + microvilli.
vascolarizzazione
maggiore vascolarizzazione dell asede di assorbimento, quindi assorbimento + rapido, come nella via di somministrazione intramuscolare che è molto vascolarizzato. Carattetristica che può variare, ad esempio in seguito a stati di infiammazione locale che aumentano l'assorbimento (attività fisica porta a maggiore assorbimento del flusso ematico)
esistono sostanze vasocostrittrici che limitano l'assorbimento
(3) formulazione
farmaco= principio attivo + moltecole formulazioni ≠ anche a seconda della via di somministrazione. Es via orale
- preparazione solide: polvere - granuli - pillole etc. ognuna con caratteristica ≠
- peparazione liquida: sciroppi - emulsioni etc.
- la formulazione impatta su assorbimento perché è come se si aggiungesse un altra fase ulteriore oltre alla farmacocinetica e dinamica: fase farmaceutica: principio attivo viene reso disponibili per l'inizio della farmacocinetica, cioè l'assorbimento.
- consiste nella disgregazione della forma di dosaggio + dissoluzione del principio attivo, bisogna scegliere la formulazione migliore per la massimizzazione dell'assorbimento
nel prodotto finito i principi attivi sono associati a sostanze dette ECCIPIENTI:
- sostanze biologicamente inattive - inerti rispetto alla patologi Ada curare, ma che permettono la somministrazione del farmaco
- funzioni diluenti: sostanze solide usate quando dose di farmaco da somministrazione è molto piccola e serve quindi aumentare il volume solido e ottenere compresse - capsule etc.
- funzioni leganti: mantenere coesi i ≠ componenti
- funzioni disgreganti: controbilanciano azione dei leganti perché farmaco deve diventare biodisponibile
- funzione conservanti
- funzione lubrificanti
- coloranti - aromatizzanti: non importante per assorbimento, no ruolo nella fase farmaceutica
**(4) caratteristiche chimico - fisiche
- farmaco passa attraverso la membrana biologica durante l'assorbimento per:
- diffusione semplice secondo gradiente attraverso i fosfolipidi
- diffusione attraverso canali acquosi
- trasportatori: passivo e attivo
- meccanismo dipende dal grado di lipotimia del farmaco. Si cerca di fare farmaci che possono diffondere attraverso la membrana senza necessità di legare con trasportatore. Si può prevedere grazie alla regola del 5 di Lipinski: regola determina le caratteristiche di una buona lipotimia della molecola:
- legame ad H devono essere meno di 5
- accetta meno di 10 legame ad H
- PM < 500 Da
- log P ≤ 5 (coefficiente di ripartizione)
- molecole con queste caratteristiche possono fare diffusione passiva attraverso la membrana lipofilia non deve essere troppo elevata per non venire intrappolata nella membrana, ma deve essere sufficientemente lipofilica per diffondere.
- se lipofilia è troppo elevata il farmaco non riesce ad essere escreto.
- calcolo del coefficiente di ripartizione importante per detereminare la lipofilia ed indica come si ripartisce la molecola in miscela di H2O - solvente idrofobo come ottanolo
- per calcolare uso quantità nota di un farmaco
log P= log[B ottanolo]/[Bwater]:
- log P < 0 molecola polare - idrofilica
- log P ~ 0 media polarità
- log P > 0 molecola idrofoba - lipofilica - apolare
- farmaci classificati in funzione della perbeabilità e solubilità in 4 classi (permeabilità importante per il passaggio nella membrana e solubilità per arrivare al sito di assorbimento):
- classe 1: ottimi per permeabilità e solubilità
- classe 2: elevata permeabilità e minore solubilità
- classe 3 ottima solubilità e bassa permeabilità
- classe 4: bassa permeabilità e solubiltà
cinetica di assorbimento
cinetica di primo ordine
- quantità di farmaco assorbito nell'unità di tempo è una percentuale costante di quella che rimane da assorbire
- farmaco passa per diffusione passiva
- velocità di assorbimento diminuisce al dissiparsi del grado di concentrazione
- velocità però dipende anche da quanto velocemente il farmaco viene distribuito, distribuzione fa riaumentare il gradiente, e distribuito quindi impatta su velocità di assorbimento
cinetica di ordine 0
- quantità di farmaco nell'unità di tempo è costante
- passaggio dipende dal # di trasportatori disponibili
- velocità assorbimento è quindi variabile, ma è costante
- cinetica influenza il dosaggio: se farmaco ha cinetica di primo ordine e aumento dosaggio quindi maggiore velocità di assorbimento. Se diminuisce la cinetica a 0 aumento il dosaggio non impatta su assorbimento
- se farmaco è trasportato con trasportatori. Possono innescarsi dei meccanismi di copmetizione con altre molecole. quindi minore assorbimento
acidità - basicità
- spesso molecole farmaco si comportano da basi o acidi deboli.
- Stati di dissociazione variano in base al pH. nell'organismo ci sono ≠pH (succo pancreatico pH 3, plasma pH 7.4, urina pH 8).
- esempio aspirina che è acido debole: nello stomaco è in forma indissociata, perciò assorbimento è favorito.
- Devo contrastare la cosa con altre molecole nella formulazione. es. basi sono protonate quindi assorbimento sfavorito.
- lo stato di dissociazione influenza anche l'escrezione
biodisponibilità
- parametro numerico che mi dice se assorbimento sarà buono o meno
- definizione: biodisponibilità è la frazione (%) di una dose somministrata di farmaco che raggiunge in forma chimicamente immodificata il flusso sanguigno (circolazione sistemica)
- calcolo: dò determinata dose nota di farmaco per via endovenosa e poi per altra via. Faccio confronto (via endocrina non ha assorbimento) delle 2 curve di concentrazione plasmatica sul tempo
- biodisponibilità: AUC orale/AUC iniettato •100 (AUC: area under curve)
- la biodisponbilità è buona se superiore al 60%
- biodisponibilità è un parametro usato per definizione e commercializzare i farmaci bioequivalenti (o "generici")
- azienda farmaceutica ha l'esclusivia per un farmaco di ~ 10 - 15 anni, dopodiché altre aziende possono produrre farmaci equivalenti con stesso principio attivo
- bioequivalenza non hanno nome commerciale, nome è il principio attivo
- parametro che permette di dare approvazione per commercio è la biodisponibilità
- farmaco equivalente: stessa composizione qualitativa è quantitativa di sostanza attiva e stessa forma farmaceutica (molecola eccipiente)
- devo dimostrare che equivalente ha biodisponibilità ~ a farmaco di rifermento e quindi la biodisponibilità del farmaco di riferimento è posta al 100% e se biodisponibilità compresa fra 80 e 125 % allora è un farmaco bioequivalente
DISTRIBUZIONE
- equilibramento del farmaco in tutti i compartimenti fluidi extraplasmatici
- la distribuzione impatta anche sulle fasi di metabolismo ed escrezione
- ripartizione tra plasma e fluidi extraplasmatici (fluidi extracellulari ed intracellulari)
- plasma = 4 litri
- volume interstiziale = 10 litri
- volume intracellulare = 28 litri
- si instaura un equilibrio:
- ripartizione fissa e costante tra i ≠ compartimenti fluidi (farmaco non lascia completamente il torrente circolatorio)
- concentrazione relativa rimane sempre costante nei 3 compartimenti, anche mentre concentrazione totale del farmaco diminuisce perché inizia ad essere metabolizzato ed escreto
- concentrazione che rimane nel plasma dipende dalla bontà di distribuzione
la distribuzione è influenzata da ≠ parametri che influenzano l'equilibrio di distribuzione che si instaura
- caratteristiche chimico fisiche del farmaco quindi passaggio attraverso la membrana
- affinità specifica dei tessuti
- flusso ematico
- permeabilità capillare
- pressione di particolare struttura anatomica - funzionale (barriere placentare, amato - encefalica)
- legame del farmaco con le proteine plasmatiche o con altri costituenti tissutali
-
affinità specifica dei tessuti
- farmaco puo avere una specifica affinità per la determinata molecola di un tessuto: si parla di tropismo tissutale
- esempio tetracicline:
- hanno affinità specifica al calcio. Durante la distribuzione tendono ad accumulare nel tessuto osseo (tropismo tessutale per il tessuto osseo)
- tropismo sfavorisce il processo di distribuzione perché è come se farmaco venga sequestrato in questo tessuto e non puo legare il suo bersaglio
- concentrandosi nel tessuto farmaco puo determinare effetti collaterali importanti a livello di quel tessuto
- farmaco sequestrato nel tessuto puo non essere eliminato dall'organismo e quindi puo essere che dopo anche molto tempo qualche evento determina il rilascio delle molecole nel sangue rendendo il farmaco nuovamente biodisponibile.
flusso ematico e permeabilità capillare
- più un organo è irrorato, maggiore è l'arrivo del farmaco e la distribuzione è + rapida
- il flusso ematico influenza la velocità con cui il farmaco è distribuito in un determinato distretto
- distribuzione molto veloce: il cervello e cuore (organi ad alta perfusione)
- distribuzione molto lenta: cute ossa e tessuto adiposo
- distribuzione media: in muscoli, reni e fegato
- organi a maggiore perfusione in teoria hanno distribuzione + efficiente (poi però entrano in gioco altri fattori):
- cervello: alta perfusione, però distribuzione è ostacolata dalla barriera amato-encefalica
- cuore: distribuzione veloce
- fegato - rene: perfusione abbastanza elevata, il che è importante per far arrivare il farmaco e favorirne l'espulsione
- farmaco arriva prima - dopo, ma poi è importante il raggiungimento dell'equilibrio (anche se distribuzione non è omogenea)
- anche la permeabilità capillare influenza la distribuzione:
- capillari continui: cellule unite da giunzioni tight e bassa permeabilità
- capillari fenestrati: cellule endoteliali hanno giunzioni tight + fenestrazioni
- capillari sinusoidi: no giunzioni strette ne lamina basale + oltre alle fenestrature ci sono spazi ampi per il passaggio delle molecole ( come nel fegato) e hanno quindi permeabilità molto elevata
pressione di strutture anatomiche - funzionali
- barriera amato encefalica che protegge il cervello: vasi con capillari continui + pericliti attorno ai capillari + atrocità ostacolano la distribuzioune
- per passaggio del farmaco quindi deve essere molto liofilo o usare altri meccanismi di trasporto (sfruttare carriera usati per trasporto di molecole endogene)
- difficoltà del passaggio farmaci a SNC è un bene per evitare effetto neurotossici di ≠ farmaci il cui bersaglio non è nel cervello
- alcuni però è necessario che passino (ad esempio per malattie neurodegenerative o tumori celebrali)quindi devo sviluppare un farmaco proiettandolo in modo che passi la barriera, ed esistono alcune strategie:
- creare aperture transienti con metodi fisici nella barriera usando soluzioni ipertoniche che causano il restringimento delle cellule endoteliali e la distribuzione delle giunzioni occludenti, oppure usando il calore o ancora gli ultrasuoni focalizzanti FUS
- formulare un farmaco sottoforma di nanoformulazioni che passano per transitori attraverso la barriera
- legare farmaci a molecole che legano i recettori della cellula della barriera come i recettori per la transferrina
- coniugare un farmaco a piccoli peptidi (peptidi penetranti le cellule) che guidano la traslazione attraverso le cellule della barriera
- usare delle cellule: carico cellule col farmaco e le uso per passare la barriera, in quanto ci sono cellule che vengono richiamate in loco dal SNC in seguito a condizioni patologiche come le cellule della linea linfoide richiamate da stato di neuroinfiammazione
- non esistono ad oggi sistemi altamente predittivi se farmaco potrà attraversare la barriera, quindi per prevederlo si usano modelli di colture cellulari no contact: cioè costruisco il modello in vitro della barriera con cellule endotelio monostratificato in una camera superiore e sotto cellule pericliti e atrocità quindi valuto il passaggio attraverso gli endociti
volume di distribuzione
- parametro numerico ed oggettivo che valuta la distribuzione
- determina come parametro che esprime la penetrazione tessutale di un farmaco in rapporto alla concentrazione del farmaco stesso nel plasma (all'equilibrio). Si può valutare attraverso 1 solo parametro oggettivo cioè la concentrazione nel plasma. Di fatto è un volume di distribuzione apparente
- calcolo: Vd= M/C (M: quantità del farmaco somministrata; C: concentrazione plasmatica di farmaco espressa in mg/L)
- Vd alto: concentrazione plasmatica bassa, cioè all'equilibrio la maggior parte del farmaco è nei fluidi extraplasmatici
- Vd basso: il contrario
- Vd < 5 L bassa distribuzione. All'equilibrio farmaco è sequestrato nel plasma
- Vd < 15 L buona distribuzione, ma farmaco si distribuisce in maniera non uniforme e raggiunge i liquidi extracellulari
- Vd > 15 L distribuzione omogenea a tutti i liquidi extraplasmatici
- Vd < 42 L farmaco è sequestrato dal tessuto
- Vd mi dice non solo la distribuzione plasma - fluidi extraplasmatici ma anche a quali fluidi arriva all'equilibrio, cioè se la distribuzione è omogenea o meno
METABOLISMO
introduzione
(1)
- fase della faramcocinetica che ha la maggiore variabilità tra gli individui, quindi fase con + incognite
- farmaco deve essere metabolizzato per poter poi essere espulso
- perché tutte le caratteristiche che favoriscono l'assorbimento del principio attivo (esempio lipofilia etc) sono invece sfavorevoli all'eliminazione dall'organismo
- metabolismo importante perché regola la quanità di farmaco che persiste nell'organismo + il tempo di permanenza del farmaco nell'organismo
(2)
metabolismo:
- comprende le modificazioni chimiche che un farmaco subisce nell'organismo
- sede principale è il fegato
- altre sedi in cui avvengono i processi di metabolizzazione sono il rene, il polmone e l'intestino
- sedi extra epatiche, minore importanza rispetto al fegato
- mutazioni in intracellulare impatta anche l'assorbimento di farmaci somministrati per via orale in maniera negativa
- biotrasferimento del farmaco ha importanza fondamentale per la cessazione della loro attività biologica e per l'eliminazione
- fase più variabile della faramacocinetica, posso prevedere come sarà metabolizzato il farmaco, ma in ogni paziente c'è margine di variabilità: variazione di equilibrio fra quantità di farmaco ottimale e permanenza ottimale ( si possono per esempio avere eventi avversi)
(3)
metabolismo avviene in due fasi:
- fase 1: fase di funzionalizzazione. Le reazioni chimiche (ossidazione, riduzione, idrolisi) che mettono in evidenza un gruppo funzionale (esempio ossidrili) che rende la molecola data a eliminazione o substrato delle reazioni di fase 2
- fase 2: reazioni di coniugazione. Il metabolita prodotto in fase 1 viene coniugato a molecola omogenea. Glutatione o glucoionico, aa etc. Quindi il metabolita finale ha caratteristiche tali da poter essere eliminato ed è detto coniugato.
- Il coniugato con glutatione sono filtrati dai reni
- coniugati con a glucosi. seguono via di eliminazione biliare
- a volte molecola puo non subire la fase 1 ed essere direttamente coniugato a molecole in fase 2
metaboliti
- durante la biotrasformazione si producono ≠ metaboliti. Importante è capire quali molecole si generano e assicurarsi che non siano tossiche
- diversi tipi di metaboliti:
- inattivi: no attivazione biologica, ed è il caso più frequente
- attivi: mantengono l'attivazione biologica del complesso parentale, metabolita ha ancora la porzione in grado di legare il bersaglio detta farmacoforo
- tossici: attivazione biologica tossica, spesso sono quelli che determinano la tossicità del farmaco
- un farmaco produce generalmente + metaboliti
metaboliti inattivi
aspirina (acido acetilsalicilico) viene biotrasformato in ≠ metaboliti in % diverse ma sono tutti inattivi metaboliti tossici
paracetamolo (principi attivi della Tachipirina)
- può andare direttamente incontro a reazioni di fase 2 e coniugazione ad acido alucoronico porta alla via biliare
- va incontro a solfatazione diventando metabolita inerte
- maggior parte però con la biotrasformazione entra in fase 1
- viene convertito in un metabolita n - acetil . bentochinone che è poi coiugato al glutatione a dare un metabolita inerte eliminato con le urine
- l'intermedio di produzione della fase 1 è però tossico e pio legare proteine ed acidi nucleici con azione tossica. La tossicità normalmente non si esercita perché questo metabolita è immediatamente coniugato a glutatione e non si accumula quindi effetto tossico minimizzato
- se però si assume troppo paracetamolo o troppo frequentemente non c'è una quantità di glutatione sufficiente quindi ho l'accumulo del prodotto tossico
metaboliti attivi
- hanno la stessa attività biologica del composto parentale (mantengono il farmacoforo che lega il bersaglio)
- benzodiazepinei (diazepam): da origine a ≠ metaboliti di cui alcuni mantengono il farmocoforo (uguale o quasi)
- si ha il prolungamento della durata di azione del farmaco (diapezam fio a 24 h)
- in alcuni rari casi invece alcuni metaboliti sono attivi ma hanno attività farmocologica ≠ a causa di modificazioni del farmocoforo
- ipronazid (farmaco antidepressivo) il cui metabolismo da molecole che legano bersagli diversi e quindi attivazione di antibiotici (?) contro la tubercolosi
- ci sono poi i casi in cui metabolismo epatico da origine a metaboliti attivi particolari: la biotrasformazione converte il farmaco inattivo in attivo
- ci sono casi in cui il principio attivo non puo essere somministrato come tale quindi si sviluppa un profarmaco somministratile che poi viene convertito in metabolita attivo
- 3 motivazioni + frequente che portano a sviluppare il profarmaco invece del farmaco con principio attivo
- bioattivazione
- epatica: si sfruttano i normali enzimi epatici deputati alla biotrasformazione
- extraepatica: biotrasformazione enzimatica in sedi extra epiatiche
prima motivazione:
- principio attivo come tale ha problemi di assorbimento
- il profarmaco ha caratteristiche adeguate per essere assorbito
- soprattutto per la somministrazione orale ed in questo caso si avrà la bioattivazione epatica che sfrutta l'efficienza del primo passaggio epatico: il farmaco attivo poi viene immesso nella circolazione (morfina formulata come codeina)
seconda motivazione:
- problemi di distribuzione
- il principio attivo è ben assorbito ma distribuzione non efficiente
- esempio ostacolo della barriera emtao encefalica che ostacola la distribuzione
- modifico il farmaco in modo che arrivi al SNC però in SNC devo avere enzimi che lo convertito in principio attivo => biuoattivazione extraepatica
- esempio levodopa usato per il Parkinson (morte dei neuroni dopaminerfici) no produzione del neurotrasmettitore dopamina, quindi il medicinale passa la barriera emato encefalica e arriva al SNC convertito poi qui in dopamina
terza motivazione:
- problemi di tossicità
- principio attivo per poter essere somministrato in maniera tollerabile come i farmaci anti tumorali
- tossici quindi somministrati come profarmaco che poi viene attivato a livello del tumore
- esempio temozolomide che è un profarmaco di tumori celebrali
valutazione metabolica
atabilità metabolica
parametro che permette di definire se farmaco avrà un buon metabolita
- buon metabolita: ne troppo veloce (farmaco ha + difficoltà a raggiungere il bersaglio molecolare a concentrazione e per tempo sufficiente) ne troppo lento (altreimenti possono esserci eventi collaterali - tossici)
- per studi di stabilità metabolica si usano 2 preparati derivati dal fegato (organo principale della biotrasformazione)
- epatiti ottenuti per digestione del fegato con collagenasi, quindi criocongeltti e usati per saggi in vitro
- microsomi epatici: artefatti ottenuti per omogenizzazione e centrifugazione del fegato. Il surnatante detto F3 contiene le componenti del citsol + frammenti di membrana del REL. Enzima della biotrasformazione della fase 1 sono spesso legati al REL e quelli della fase 2 sono tipicamente solubili quindi citosolici
- se poi voglio separare enzimi fase 1 e 2 posso ultracentrifugare le frazioni di F3
- sovranatante con solo porzione citosolica
- pellet con microsomi: frammenti di REL si racchiudono a formare organuli detti microsomi
saggio
- uso epatiti - microsomi e li incubo con il farmaco (~ 30 min) per far avvenire la biotrasformazione
- estrazione + cromatografia + spettrometri di massa per quantificare il principio attivo e seguo la quantità di proteina attiva prima e dopo l'incubazione
- ricavo il parametro detto percent remaining: il rapporto % di farmaco che rimane dopo l'incubazione
% remaining = C30/C0 •100
- farmaci classificati in 3 fasce:
- stabili: + di 80% di farmaco rimane dopo incubazione
- moderatamente stabili: % rimanente tra 30 e 80
- scarsamente stabili: < 30%, quindi metabolismo troppo veloce
- serve per prevedere la velocità del metbaolismo, ma non ho un analisi del metabolita
CItocromo P450
- nelle reazioni metaboliche di fase 1, la maggior parte dei farmaci è substrato del sistema enzimatico del Cyt P450, che ossida le molecole nel 90% dei farmaci oggi usati
- Cyt P450:
- ha gruppo eme con atomo di Fe ++ è nello stato ridotto e ligato al CO-
- Catalizza reazione di ossidazione di fase 1
- è una monossigenasi, cioè catalizza l'inserimento di un atomo di ossigeno nel farmaco dando origine a gruppi -OH, che rendono il farmaco più solubile.
reazione
- CytP450 con Fe+++ (stato ossidato) lega il farmaco per poter legare O2, Fe+++ deve essere ridotto.
- La riduzione a Fe++ grazie a e- ceduto da NADPH, reazione catalizzata da NADPH-P450 riduttasi
- Cyt puo legare O2, formando complesso ternario (Cut-farmaco-O2)
- arriva un secondo e-: uno da NADPH (NADPH ridottasi) o donato da Cyt b5 (ridottasi)
- un atomo di O viene legato al farmaco
- l'altro atomo luce sottoforma di H2O (grazie ai 2 e- donati)
- Fe torna Fe+++ e si dissocia dal metabolita generato
- alcuni metaboliti sono già sufficientemente solubili per essere eliminati, altri vanno incontro a reazioni di fase 2
Cyt P450 essenziale per metabolismo di farmaci, esistono ≠ geni che codificano per Cyt.
- nell'uomo almeno 28 famiglie ≠ con molte isoforme ~ 60 geni
- nomenclatura: prefisso CYP, # che identifica la famiglia, lettera per sub famiglia e # per isoforma specifica
- molte famiglie sono geni molto conservati evolutivametne, pricnipalemtne i CYP deputati a metabolismo di sostanze endogene
- le famiglie 1,2,3 sono invece le meno conservate e sono deputate al riconoscimento di molecole xenobiotiche (sostanze esogene)
- le ≠ isoforme sono specializzate per il riconoscimento di molecole con caratteristiche strutturali simili (es isoforma 2E partecipa a catabolismo etanolo)
- maggior parte dei farmaci è metabolizzato da isoforme di Cyp 3A15 e altre da Cyp2D6
-
-
ESCREZIONE
- fase fortemente dipende dalla funzionalità degli organi escretori dell'individuo (ci sono pochi altri fattori che la regolano)
- maggior parte dei farmaci escreti attivano via renale e biliare (urino - fegato -> intestino -> feci)
- esistono però anche vie di eliminazione di fase 2: usate da una piccola quantità di metaboti - farmaci per eliminazione rispetto al totale del farmaco introdotto
escrezione mammaria
- farmaci - metaboliti possono passare al neonato attraverso l'allattamento (esempio sostanze controllate ossia cocaina mariana etc) e farmaci antimmunitari ed immunosoppressori
- caratteristiche chimico - fisiche. Come pH è 7.1, si possono concentrazione farmaci a caratteristiche basico. In genere si valuta per un farmaco il rapporto di concentrazione latte - plasma e se il rapporto è ~ 1, allora si sconsiglia il farmaco durante l'allattamento
via cutanea
- posso monitorare per tempo molto lungo
- l'eventuale assunzione del farmaco da parte di un pazinete
- farmaco per esempio nel sangue permane per poche ore
- eliminazione attraverso annessi cutanei da tempo di rilevazione post trattamento molto lungo, nei capelli anche mesi (esempio per farmaci anti depressivi anti psicotici, oppiacei etc.)
- usato per monitoraggio clinico - ambito forense
- vie secondo inteso non come importanza ma come priorità di farmaco escreto
escrezione epatica
- fegato -> dotti biliare -> intestino -> feci
- generalmente sono escreti attraverso la via epatica farmacia - metaboliti con EM elevato 500-1000
- anioni organici: moleocole coniugate con acido glucoronico o molecole solfatate
- cationi organici
- attraverso via biliare escreti soprattutto coniugati con acido glucuionico nell'interno ci sono enzimi che idrolizzano legame tra metabolita e acido glucosi. (enzima glucoronidasi)
- farmaco - metabolita è quindi potenzialmente in grado di essere riassorbito dal circolo intero epatico e quindi rallenta l'eliminazione di questi composti
escrezione renale
- unità fondamentale del rene è il nefrone. Ha 3 settori funzionale
- glomerulo renale
- tubulo prossimale
- tubulo distale: convergono nei dotti collettori
- in questi tre settori avvengono 3 processi ≠ e l'escrezione renale di un farmaco deriva dalla somma di questi processi
processi:
- FILTRAZIOEN GLOMERULARE: farmaco filtrato passa dal sangue ad urina che si sta formando
- SECREZIONE ATTIVA: farmaco puo essere attivamente secreto con pp carriera da sangue a tubuli. Molti farmaci anionici - coniugati usano questo processo
- RIASSORBIMENTO PASSIVO: farmaco passa da urina di nuovo al sangue
- il bilancio dei tre processi determina la quantità di farmaco che viene escreto
secrezione attiva mediata da trasportatori specifici e posso prevedere quindi quali metaboliti sono secreti
riassorbimento passivo:
- farmaco ha ancora caratteristiche chimico - fisiche che permettono il passaggio attraverso la membrana
- importante è il ruolo del pH delle urine
- urine alcaline (pH > 5.5) ho maggiore assorbimento di farmaci che sono basi deboli (indissociati), cioè escrezione è sfavorita mentre è favorita l'escrezione di farmaci acidi
- urine acide (pH< 5.5) favorita l'escrezione di farmaci basici e sfavorita quella degli acidi
- spesso si interviene farmacologicamente per acidificare. - alcalinizzare le urine in modo da favorire l'escrezione del farmaco e sfavorire il riassorbimento
clearance
- parametro che valuta l'escrezione renale
- clearance ml/min = (U•V)/P (U: conc di farmaco nell'unità, V: volume di urina in 1 min, P: conc farmaco in plasma)
- volume di plasma che viene depurato dal farmaco in unità di tempo
- considerando che il volume del filtrato glomerulare è di 130 ml/min e attraverso al rene passano 650 ml/min di plasma allora il valore di clearace puo determinare se e come il farmaco durante l'escrezione ha subito i 3 ≠ processi
- Cl ≤ 130 ml/min allora il farmaco è filtrato e riassorbito ma non viene escreto attivamente
- Cl = 130 ml/min farmaco è solo filtrato no riassorbito e non escreto
- Cl ≥ 130 ml/min farmaco filtrato e secreto completamente, no riassorbito se non casi rari
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