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IM17 TOLERANCIA INMUNOLÓGICA - Coggle Diagram
IM17 TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
MODULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
Tolerancia inmunológica
Justo al contrario de la imunodeficiencia
No respuesta intencionada
del sistema inmune frente a determinados antígenos propios o ambientales
Cuando ante un estímulo antigénico, el sistema inmune no genera respuesta, las principales causas son:
Inmunodeficiencia
(congénita/adquirida)
Inmunosupresión terapéutica
Falta de inmunogenicidad del antígeno
Genética del sujeto
Naturaleza del antígeno
Vía de naturaleza
Los contaminantes del antígeno
CONCEPTO DE TOLERANCIA
Mecanismos operativos de tolerancia: observaciones experimentales, visión histórica
Horror autotoxicus - Paul Ehrlich
Paul Ehrlich observó que no había respuesta ante lo propio
Acuñó el término "
horror autotoxicus
": no reconocimiento del sistema inmune a los antígenos propios de forma fisiológica
Owen (1945)
Compara los grupos sanguíneos de
terneros engendrados por la misma vaca
Observó que
compartían los mismos hematíes
: grupos sanguíneos propios y de sus hermanos
Esto indica que habían hecho
quimeras
, esto no pasa en humanos
Medawar
Considerado uno de los padres del trasplante
Conclusiones de su experimento:
La tolerancia es
Específica del antígeno
Transferible con linfocitos
Se puede establecer en un periodo de tiempo determinado
Mitchinson (1964)
Demostró que se podía
inducir la tolerancia experimentalmente en el adulto
Inyectaba dosis de seroalbúmina bovina y luego añadió un adyuvante
Dosis bajas, sin respuesta --> Tolerance Low Dose
Dosis medias, aparecía respuesta --> Inmune Response
Dosis altas, sin respuesta --> Tolerance High Dose
Tanto a dosis muy altas como muy bajas se genera tolerancia
Janeway
Adyuvantes: aumentan mucho la inmunogenicidad del antígeno
Algunos adyuvantes pueden romper la tolerancia
La tolerancia depende de:
La inmadurez del sistema inmune
Factores de inmunogenicidad
del antígeno
La presencia de
señales de la inmunidad natural
Tipos de tolerancia inmune
Tolerancia fisiológica
A
antígenos propios
--> si se rompe tenemos
enfermedades autoinmunes
A
antígenos alimentarios y ambientales
--> si se rompe,
enfermedades inflamatorias intestinales o reacciones de hipersensibilidad
A
antígenos fetales
--> durante al embarazo
Tolerancia patológica
Gérmenes
que permanecen acantonados en el cuerpo durante toda la vida tras la infección
También en
tumores
que evaden la respuesta inmune o la controlan
Se da una
tolerancia indeseada
Tolerancia terapéutica
Mediante
tratamiento inmunosupresor
Se desarrolla tolerancia al
injerto
Tolerancia experimental
Mediante la
inyección de antígenos solubles en pequeñas dosis
(Mitchinson)
Tolerancia: estado fisiológico en el que el sistema inmune no reacciona destructivamente
Contra componentes del organismo o antígenos que se introducen en él
Estado de programación del sistema inmune por el que no responde ningún antígeno determinado
Propiedades de la tolerancia:
Especificidad de antígeno
: imprescindible la exposición previa al antígeno
Memoria
Transmisibilidad experimental probada
MECANISMOS GENERALES DEL SISTEMA INMUNE QUE PERMITEN LA TOLERANCIA
Mecanismos celulares
Deleción clonal
: eliminar las células B y T autorreactivas que son capaces de reconocer antígenos propios
Anergia clonal
: estado reversible, no se eliminan las autorreactivas, tienen un umbral de activación elevado por estimulación incompleta
Ignorancia clonal
: las clonas no ven por donde circulan los antígenos, recirculación restringida
Efecto de los linfocitos regulados (policía)
: células capaces de frenar la respuesta
Mecanismos moleculares que intervienen en la tolerancia inmunológica
Respuesta inmune polarizada vs tolerancia
Si no detectamos anticuerpos no siempre significa que hay tolerancia hacia ese antígeno
La respuesta puede polarizarse a una célula T efectora determinada
y que no se produzcan muchos anticuerpos
Th1 --> Respuesta celular muy potente
Th2 --> Mucha IgE y mastocitos circulantes
Vías de apoptosis
: se eliminan células autorreactivas, si fallan --> autoinmunidad
Revisión del receptor
: se vuelve a reordenar sobre todo la cadena ligera de LB autorreactivas
Señalización incompleta o inhibidora
Afinidad insuficiente del receptor
Ausencia de una segunda señal --> anergia
Segunda señal inhibidora (CTLA4 y PD1)
Citocinas supresoras (IL-10 y TGF-beta)
Moléculas coestimuladoras negativas (CTLA4, PD1, PDL1, PDL2 y LAG3)
Mecanismos por fases de respuestas
2 fases de respuesta de tolerancia
Respuesta central
: órganos linfoides primarios - timo y médula ósea durante la diferenciación de los linfocitos
Respuesta periférica
: en los ganglios linfáticos y tejidos
TOLERANCIA CENTRAL
Tolerancia células T
Espectro de autoantígenos
Espectro de autoantígenos
Ubicuos
: se expresan de todas maneras
Específicos de tejido
: se expresan bajo el AIRE y FEZF2 especificamente
Secuestrados
: se expresan en el timo con una isoforma diferente a la periferia, son el blanco de respuestas inmunes
Respecto al homúnculo inmunológico
: representación de todo el organismo a nivel de antígenos en la médula tímica
Mutaciones en el gen AIRE producen síndrome autoinmune:
Poliendocrinopatía múltiple con displasia cutánea y candidiasis (APECED)
No hay enfermedades asociadas al gen FEZF2
Linfocitos T reguladores (Tregs)
Las células naturales Tregs se generan en el timo
Son células portadoras de un
TCR autoreactivo de media afinidad
No genera señal suficiente para determinar la selección negativa
El fenotipo regulador se caracteriza por ser CD4+, CD25+, CD127-, Foxp3+ (factor de transcripción)
Representan el 10% de los linfocitos T circulantes y hay un tipo especial que se llama
iTregs
El tipo genera tolerancia mediante 2 mecanismos
1- Eliminando las células autorreactivas
2- Generando células T con capacidad reguladora
Existe una enfermedad rara (IPEX), mutación en el gen Foxp3 --> carencia de células Tregs
Si se anula su función totalmente solo se puede tratar mediante un trasplante de progenitores hematopoyéticos
Las células T reguladoras son cruciales para impedir la autoinmuidad y evitar la hipersensibilidad
En el timo se generan gran cantidad de
timocitos DP
(doble positivos)
Se seleccionan si su TCR es capaz de
interaccionar con HLA propio
Interaccionan con las
células epiteliales tímicas
del córtex
Los timocitos DP seleccionados pasan a la médula tímica
Los
genes AIRE y FEZF2
hacen que las células epiteliales y dendríticas expresen casi todos los autoantígenos
Permite reducir mucho el número de células autorreactivas
0,1% de autoreactivas
En el caso de las células T la
tolerancia central es crítica
porque casi la mitad de los TCR generados son autorreactivos
Selección positiva (corteza tímica
): sobreviven los linfocitos que reconocen HLA propio
Selección negativa (médula tímica)
: los que reconocen con alta afinidad antígenos propios en el contexto de HLA, mueren
Tolerancia B central
Las LB tienen un reordenamiento del receptor
Tiene RAG y generan linfocitos autorreactivos
Revisión del receptor
Hay una eliminación de linfocitos B fuertemente reactivos en la
médula ósea
pero es
menos intensa
Si una célula B reconoce con alta afinidad un antígeno propo, se reactiva la
reordenación de segmentos génicos de la cadena ligera
Aproximadamente un
5-10% de autorreactivas
pasan a circulación, una vez allí se evitara que se activen
TOLERANCIA PERIFÉRICA
Tolerancia periférica B
La
célula B T-dependiente o B2
necesita:
Interaccionar con el antígeno
Ayuda de la célula T
La
célula B1 o T- independiente
no precisa la ayuda de LT
Se puede dar anergia por 2 hechos
Exclusión de la maduración en los centros germinales por ausencia de citocinas necesarias
Necesitan la intervención de LT, no presente
Tolerancia periférica T
Mecanismos celulares
Anergia
: CPA poca capacidad de dar una señal estimuladora
Expresión alta de HLA I
Expresión baja de CD8+
Poca producción de IL-12, algo de IL-10 y no producción ni de IL-6 ni TNF
Ignorancia
: célula T naive sin moleculas de adhesión, en esto influye:
que las células son más autorreactivas no circulan por los tejidos
que estos tejidos periféricos tienen muy poca expresión de HLA y ninguna de moléculas de adhesión
Presencia de células reguladoras naturales (nTregs) e inducidas (Tr1)
nTregs se generan en el timo
Contienen focos de autoinmunidad localmente que se pueden activar produciendo citosinas inhibidoras
Tr1 se generan en la perferia en el curso de la propia respuesta
Fueron parte de una respuesta parcialmente inmune y al estimularse crónicamente se convierten en inhibidoras
Se dice que puede que existan mecanismos de deleción clonal pero aun está por demostrar
También se estudia la inducción en células parenquimatosas de:
Los ligandos PDL1/PDL2 de los receptores checkpoint inhibidores (PD1, TIM3) en situaciones de inflamación
Se ha puesto más en evidencia en la respuesta antitumoral
En contexto inflamatorio IFN-gamma --> PDL1 en células parenquimatosas --> PD1 inhibe linfocitos T activados
Tolerancia periférica especial: tejidos privilegiados
Órganos inmunológicamentes privilegiados
Tienen mecanismos de tolerancia adicionales
Globo ocular
:
Oftalmopatía simpática
: traumatismo en un ojo deriva en una uveítis en el contralateral semanas después
El traumatismo rompe el aislamiento de privilegio y los antígenos llegan a los ganglios linfáticos
Sistema nervioso central
: los experimentos Medawar y Bilingham: se toleran trasplantes alogénicos en el sistema nervioso central
Gónadas
:
Orquitis traumática experimental
: si se lesiona un testiculo a un roedor se produce una reacción inmune en el testículo contralateral
Infertilidad masculina
Al principio se pensaba que era porque los linfocitos no penetraban estos tejidos
Pero se ha visto un cierto
grado de recirculación de linfocitos CD4+ y CD8+ mas bajo
que en el resto de tejidos
Estos tejidos expresan ligandos que generan la
apoptosis de los linfocitos que entran
Tolerancia al feto
En laprotección del feto intervienen diferentes factores:
Barreras físicas
: la placente permite pasar algunas células y moléculas
Ausencia de HLA clásico
polimórfico en las membrana trofoblásicas: se expresa un HLA especial no polimórfico y que procede de otro gen diferente (HLA-G)
Son capaces de inducir la apoptosis de linfocitos
Placenta repleta de
subtipo de células NK relativamente supresoras
: HLA-G envía señales para que estas NK no se activen en la placenta
Efecto inmunosupresor de los
prosgestágenos
a dosis elevadas, reducción de la disponibilidad de
triptófano
y la producción de
kinureninas
Hay una proporción de madres que desarrolla anticuerpos contra los HLA del feto, como la sensibilización Rh
Se considera que entre el
25-33% de los abortos espontáneos en el primer trimestre
de gestación son debidos al rechazo a que algo
falla en estos mecanismos de tolerancia
3 situaciones
Presentación tolerogénica
: células dendríticas no activadas --> presentación incompleta --> anérgicos
Presentación inmunogénica
: linfocitos interactúan con células dendríticas que han entrado con antígenos que van acompañados de PAMPS
No presentación
: entra un antígeno sin especificidad para nada y vuelve a salir
El recambio celular mantiene un flujo constante de antígenos que nos ayuda a mantener la tolerancia
TOLERANCIA ENTRENADA
La inmunidad natural no tiene memoria
Sin embargo si que tiene niveles de alerta
Base molecular de estos fenómenos:
modificación epigenética de los genes de la inmunidad natural