Para que los españoles se asentaran ampliamente, los guachichiles del lugar y los tlaxcaltecas fueron desplazados. La hostilidad de los tlaxcaltecas, respaldados por los españoles, contra los guachichiles no tardaría en manifestarse. La comunidad de San Luis Potosí se originó con la reunión bien diferenciada de guachichiles, tlaxcaltecas, tarascos, zacatecas chichimecas, chichimecas-pames de Santa María del Río, otomíes y de españoles extremeños o de procedencia incierta. Al amparo de la riqueza minera nace la ciudad de San Luis Potosí en noviembre de 1592 y su fundación se da al rendirse el feroz indio cuachichil de nombre Moquamalto ante fray Diego de la Magdalena, y el Capitán Miguel Caldera, en el lugar que ahora conocemos como plaza de los fundadores. Al señuelo del oro acudieron grandes gentes de muchas ciudades y reales de minas, lo que dio lugar a una cultura singular y se sumaron a la presencia de los guachichiles, españoles, otomíes, tarascos, mulatos, negros y tlaxcaltecas, creando así un mestizaje único en México.