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IM16 RESPUESTA INMUNE MUCOSAS - Coggle Diagram
IM16 RESPUESTA INMUNE MUCOSAS
INTRODUCCIÓN
La mucosa es la
puerta de entrada más frecuente
de los gérmenes
Es necesario que haya un
sistema de defensa muy potente
Hay un
influencia cruzada
entre la capacidad de respuesta de diferentes mucosas
GÉRMENES COMENSALES DE LAS MUCOSAS: FLORA COMENSAL
El sistema inmune se regula por la interacción continua con la microbiota
Nuestro sistema digestivo está colonizado por bacterias comensales
Hay un equilibrio que
dificulta la colonización del tejido
por otras bacterias patógenas
No son inocuas,
si cruzan el tejido mucoso van a provocar infección
Hay una necesidad del estímulo antigénico de la flora intestinal para su inducción
ESTRUCTURAS ANATÓMICAS DEL SISTEMA INMUNE EN LAS MUCOSAS
Anillo de Waldeyer
Compuesto por:
Tonsina palatina
Amígdalas
Adenoides
No se conoce bien su función
Participa en la respuesta inmune de las mucosas
Están
muy expuestos y frecuentemente tienen infecciones
(estreptococos y beta-hemolítico) - enfermedades inmunológicas reumáticas
Mucosas digestivas
Placa de Peyer
Estructuras muy especializadas
Contienen
enterocitos
: absorben nutrientes pero no antígenos
Solo hay vasos linfáticos eferentes
: el contenido antigénico aferente es el contenido intestinal
Presentan
células M
: sistema de filtro del contenido intestinal, pasan los antígenos a las células dendríticas o a los linfocitos
Presentan microplegamientos en su parte apical y no vellosidades en cepillo
Debajo de las estructuras superficiales están los
folículos
: siempre están activados
2 tipos de estructuras
Tejido linfoide organizado o delimitado
Placas de Peyer
: sobre todo en el intestino delgado, pequeño ganglio adosado al epitelio, agregados linfoides rodeados de folículos B
Folículos linfoides aislados
: dispersos pero bien diferenciados, mini placa de Peyer, no se sabe si su función es equivalente
Tejido linfoide difuso o disperso
Linfocitos intraepiteliales
Linfocitos de la lámina propia
Diferencias en las estructuras linfoides según el segmento intestinal
El sistema inmunitario adecúa su funciona al distinto contenido antigénico de cada segmento:
Duodeno
:
antígenos de la dieta
y
poco tejido linfoide
Yeyuno
: aumenta la cantidad de
flora comensal
y
Placas de Peyer
Ciego y colon
: disminuyen las placas, los
núcleos aislados de tejido linfoide aumentan y son máximos en el colon
Diferencias en estructura anatómica:
Yeyuno
: mucosa más lisa, con sus pliegues, preparada para absorber
Ileon
: sigue absorbiendo pero tiene pequeñas protuberancias que son las placas de Peyer
Ciego
: ya no hay estas vellosidades para absorber
Criptas
: se secreta gran cantidad de
moco espeso con IgA
En el fondo están las
células de Paneth
: productoras de
péptidos antibióticos
Hay diferencias en los tipos celulares también
Hasta un tercio del peso de las heces son bacterias
Rasgos distintivos de la mucosa digestiva
Rápido recambio del epitelio
: 10-15 días
Moco
: más de 2L al día
Estructuras linfoides no encapsuladas
: más accesibles
Moléculas de adhesión y quimiocinas diferenciadas
: circuito propio
Macrófagos (M2)
: productoras de citocinas de supresión, IL-10, reducen la carga de antígeno y lo transfieren a las células dendríticas
T-regs abundantes
: Absorbemos alimentos sin generar inflamación
Anticuerpos IgA
: 2-4g hasta 10g/día, la mucosa es el lugar donde se produce más IgA
Estado constante de respuesta de bajo grado
que mantiene la flora comensal en la luz intestinal, no es inflmatoria
Algunos patógenos son capaces de sobrepasar esta línea de defensa: salmonella, listeria, shigella... usan las células M
Mucosa digestiva, 2 funciones:
Mantener una permeabilidad que permita absorber alimentos
Mantener la integridad y un gran número de bacterias comensales
Continuamente en respuesta inmune, siempre veremos centros germinales
El
tejido de las mucosas
es un sistema
activo
El
tejido linfático
es un sistema
reactivo
En la
celiaquía
se invierte la proporción normal de linfocitos debido a una
expansión de los γδ
(LT TCRαβ < LT TCRγδ)
LA RESPUESTA EN LA MUCOSA DIGESTIVA
Papel de los linfocitos T en la mucosa digestiva
Linfocitos CD8 intraepiteliales
:
Repertorio reducido de receptores
Capaces de detectar los nutrientes o antígenos normales sin activarse
Se activan cuando detectan células estresadas o alguna señal de alarma
Th
: similares a los ganglios convencionales, en las placas de Peyer y los folículos linfáticos solitarios
Linfocitos T de la lámina propia
: efector/de memoria
Expresan receptores de quimiocinas de migración selectiva a mucosa (CCR9-integrinaα4β7)
Linfocitos T de repertorio reducido
: NKTs y γδ
Linfocitos tipo innato
: ILCs, NKs, MAIT (Mucose Associated Invariant T cell)
Características de los linfocitos intraepiteliales (IEL's)
Entre los enterocitos, en contacto con sus membranas basolaterales y la membrana basal, por debajo de las uniones estrechas
Hay un IEL por cada 4-7 enterocitos en el intestino delgado y 1/30-50 en el grueso
El 90% de los IELs son células T,
10% tienen un TCRγδ y el resto αβ
Son
oligoclonales
y pueden distinguirse los inducibles, similares linfocitos T CD8 habituales y los naturales
Los
naturales expresan una variante de la molécula CD8 (αα) que reduce señal del TCR
Su desarrollo depende del receptor AHR que reconocen elementos de la dieta
Tienen
marcadores de células de memoria
y su papel parece ser
detectar infecciones y "stress" en los enterocitos
Papel de los linfocitos intraepiteliales en la protección del epitelio
Rotavirus o enterovirus entran por vía intestinal
Se reconocen cuando están intracelulares por las NK o por las CD8 intraepiteliales
Las NK responden a:
Toxinas
De forma inapropiada por
péptidos de los nutrientes
, como los péptidos de la gledina
Moléculas de estrés
:
Más frecuentes
MIC-A y MIC-B
(familia HLA pero no polimorficas)
Activan NK y linfocitos intraepitaliales CD8 αα
Los enterocitos secretan IL-15 para la activación de células citotóxicas
Linfocitos Tγδ y MAIT (Mucose Associated Invariant T cells)
Células invariables asociadas a mucosas
Reconocen los antígenos no proteicos y señales de estrés de células mediante TCR oligoclonales, semivariantes
Linfocitos T γδ
:
Reconocen residuos fosforilados que presentan las bacterias
Poca diversidad de TCR
MAIT
:
Tienen un TCR αβ pero hace una función similar a los LT γδ,
También detecta derivados de la vit B2 producida por determinadas bacterias
Captación de Ag y la función de las células M
Antígenos --> Célula M --> Células dendríticas --> linfocitos T
En una
placa de Peyer
se generarán
plasmoblastos
y se diferenciaran a
células plasmáticas
Formas de muestrear los antígenos de la luz intestinal
Mecanismos para el paso de antígenos:
Transporte inespecífico
: Ag --> célula M --> célula dendrítica
Transporte FcRn-dependiente
: Ac de la mucosa --> célula dendrítica
Transporte por apoptosis
: apoptosis --> célula dendrítica
Antígenos capturados por macrófagos
: macrófago con periscopio --> célula dendrítica
Transporte a través de células caliciformes
: células caliciformes --> célula dendrítica adyacente
Transporte por células dendríticas intraepiteliales
: captación directa de la luz intestinal
Circuito de la respuesta inmune en la respuesta digestiva
Placas de Peyer (HEV) --> llegan linfocitos T y B
Los linfocitos reconocen antígeno --> ganglios linfáticos --> ducto torácico --> circulación general
Gracias a receptores de quimiocinas y moléculas de adhesión vuelven a las mucosas
Las células B transformarán a células plasmáticas productoras de IgA
"Homing" diferencial entre intestino delgado y grueso
Quimiocinas en cada segmento:
Intestino delgado - CCR9 + CCL25
Intestino grueso - CCR10 + CCL28
Molécula fundamental del homing:
integrina αEβ7
Interactúa con:
cadherina
y
MAdCAM
En patologías inflamatorias del intestina bloqueamos la migración de linfocitos mediante anticuerpos monoclonales contra esta integrina
Selective homing
Vit A --> células dendríticas (ac. retinoico) --> CCR9-integrinaα4β7 circulación --> CCR9-CCL25 y α4β7-MAdCAM (lámina propia intestinal)
2 mecanismos para que se dé la señal de homing:
Citocinas con sus receptores específicos
Mecanismo del ácido retinoico
Funciones de cada molécula de adhesión:
CCL25
: quimiocina del receptor CCR9 - intestino delgado
CCL10
: receptor característico del intestino gruespo
CD103
: integrina que lleva a los linfocitos intraepiteliales a la mucosa
MAdCAM
: molécula de adhesión a nivel del endotelio, ligando para integrina α4β7
PRODUCCIÓN DE INMUNOGLOBULINA A
Papel central de la IgA en el mantenimiento de una mucosa intacta
La IgA es la inmunoglobulina de protección de las mucosas
El tejido linfoide asociado a mucosas da el microambiente adecuado para que la célula B haga el switch a la producción de IgA
La célula plasmática produce la
IgA dimérica
que es captada por el receptor de Ig polimerizada
Se le añade un
componente secretor
que hace que sea más resistente a la digestión por los propios enzimas proteolíticos
Características de la IgA:
Transcitosis
(receptor Ig polimérica): cadena J
Producida por
células plasmáticas de la mucosa y médula ósea
: cada día 5 a 7g más que las otras Ig
Las IgA de la
leche materna
protegen al recién nacido
Varios grados de polimerización
, pero la más frecuente es la IgA dimérica
Papel de la IgA en la defensa de las mucosas
Opsonización de las bacterias
: evita la penetración, Fc muy glicosilado
Neutralizar antígenos o toxinas
Exportar toxinas y patógenos de la lámina propia
Puede actuar de transportador
:
INFECCIÓN DE LA MUCOSA
Salmonella: fiebre tifoidea
La más típica en nuestro medio pero bastante infrecuente actualmente
3 formas de entrar:
A través de las
células M
: le inducen su apoptosis
A través de
enterocitos
: segrega proteínas que paralizan al enterocito
A través de
macrófagos
: por sus prolongaciones hacia la luz intestinal (macrófagos con periscopio)
Shigella
Para cada una de las variantes tenemos mecanismos comunes y otros especializados de defensa
Infecta predominantemente el sigma y el recto (diarrea con sangre)
Entran especialmente a través de las células M
Desencadena la autofagia pero esta no neutraliza a la bacteria
Activa la vía NF-kB con secreción de CXCL8 --> atrae polimorfonucleares --> necrosis del epitelio
Autofagia
: forma de eliminar bacterias que han evadido el fagosoma y han accedido al citoplasma
Alguno de los
genes con polimorfismos
se han visto asociados con la
EII
(ATFL16L1 polimorfismos asociados a Crohn)
El ligando
NOD1
está presente en bacterias
gram negativas
El ligando
NOD2
está presente en
muchas paredes bacterianas
PAPEL DE LA MICROBIOTA
El sistema inmune debe bloquear el paso de los gérmenes de la flora comensal de la luz intestinal al medio interno
Normalmente con el moco rico en IgA sin producir respuesta inflamatoria
Especializaciones:
Flagelina
: estimulante de la producción de IgA y de la diferenciación hacia Th17 que ayuda a mantener el equilibrio
Clostridium bacteroides fragilis
: producen
butirato
que estimula la producción de células reguladoras
Otros organismos mantienen la activación normal de todos los ligandos que tenemos
RESPUESTA INMUNE EN LA PIEL
Distribución de Ig en las vías respiratorias y vacunas
Vacuna intramuscular o intradérmica --> principalmente respuesta IgG, no respuesta esterilizante
Una vacuna intranasal e intramuscular protegerían tanto el organismo en general y esterilizarían la entrada
Flora importante
El acné es un desequilibrio que hace que proliferen estafilococos en el folículo piloso
Hay linfocitos especializados por debajo de los queratinocitos
Células de Langerhans, variante de célula dendrítica especializada
Célula T de la piel activada --> ganglios --> circulación --> piel
El sol genera Vit D3 y derivados que promueven la expresión del antígeno CLA y CCR10
Hay enfermedades inmunomediadas importantes
La
psoriasis
es un exceso de activación de
Th17
Gérmen en la piel --> célula dendrítica a célula velada --> ganglio linfático --> linfocitos --> expansión clonal