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IM15 RESPUESTA INMUNE III: MECANISMOS EFECTORES - Coggle Diagram
IM15 RESPUESTA INMUNE III: MECANISMOS EFECTORES
RESPUESTAS EFECTORAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
Esquema general en un resfriado común:
A los 7 días llegamos al máximo de células CD8+ y CD4+
A los 15 días cuando el gérmen queda exterminado se reducen en número estas células
PROPIEDADES GENERALES DE LAS CÉLULAS EFECTORAS CD4
Generación de células CD4 específicas de antígeno
Al ganglio llegarán:
Antígeno --> Vasos linfáticos aferentes
Células T CD4 naive --> Vénulas de endotelio alto (HEV)
Las células dendríticas presentarán el antígeno al la LT CD4 mediante la expresión de HLA de clase II
La
célula T CD4 naive
va a recibir
2 señales como mínimo para activarse
:
El reconocimiento antígeno por el TCR
Co-estimulación: B7-CD28
Al cabo de 3 o 4 días de la activación, saldrán a la circulación por los vasos linfáticos eferentes hacia el foco infeccioso
La existencia de varios tipos de linfocitos Th se vio gracias al estudio de la Lepra.
Tienen 2 formas clínicas según el tipo de linfocito Th que predominaba
Lepra lepromatosa
: predominio
Th1
- productores de IL-2, INF-gamma, TNF-beta
Infección diseminada con células muy eficaces para combatir
gérmenes intracelulares
Lepra tuberculoide
: predominio
Th2
- productores de IL-4, IL-5 y IL-10
Granuloma contenido con células no eficaces contra intracelulares pero si contra
helmintos y parásitos
Diferenciación de los linfocios T CD4+
Th1
1- Señal del
TCR
, coestimulación del
CD28
y citosinas
IL-12 e INF-gamma
2- Activación de
STAT1 y STAT3
3-
T-bet
(factor de transcripción)
4- Th1
Productoras de IFN-gamma --> asa de amplificación autocrina
Combaten
gérmenes intracelulares**
Reconocimiento del péptido antigénico por CPA y activación sin coestimulación
La INF-gamma en el macrófago - célula amplificadora de la respuesta por Th1
:
Disminuye el pH de las vacuolas produciendo radicales libres
Interacción CD40L con CD40
Producirá nitrógeno líquido (enzimas lisosómicos y radicales libres)
Produce citosinas (expansión de la respuesta con más células Th1)
Estimula la producción de INF-gamma por las Th1
Capacidad coestimuladora
Th17
Producen
IL-17 y IL-22
Activas frente a
hongos
Migran mucho a la
piel y mucosas
1- Microambiente:
IL-6, IL-1, TGF-beta
2- Activació de
STAT3
3-
ROR-gamma
(factor de transcripción
4- Consolidación mediante
células dendríticas y IL-23
5-
Th17
Funciones al secretar IL-17 y IL-22
Aumenta la producción de
péptidos antimicrobianos
Aumenta la
función de barrera
Estimula a los PMN
Sinergia Th1 y Th17
Actúan sinérgicamente
activando macrófagos
con gérmenes en sus
fagolisosomas
También actúan con las células
CD8 contra macrófagos
incapaces de matar lo que tienen dentro
Th1 - intracelulares
Th17 - extracelulares
Tipos de macrófagos
Macrófago clásicamente activado
Activado por
INF-gamma
Capacidad microbicida
Quimiocinas
IL-1, IL-12, IL-23
Macrófago reparador
Activados por
IL-13 e IL-14
Efecto
antiinflamatorio
Reparación de la matriz extracelular y colágeno
Th2
Principal función: combate contra
helmintos y parásitos
Produce
IL-4
autocrina
Produce
IL5 y IL-13
- formación de
IgE para atraer eosinófilos
1- Microambiente:
IL-4
2- Activación
STAT6
3-
GATA3
(factor de transcripción)
4- Th2
Zona intermedia del ganglio, células T CD4 activadas que podrán:
Activar linfocitos B
Continuar su diferenciación como Th
Th0 - no polarizada
Th1 - intracelulares
Th17 - antiparasitarias
Th2/Tfh - verdaderas ayudadoras de LB
Polarización:
Inducción
Compromiso
Expansión
Efectora
: ya hace función efectora
Polarización e inhibición mutua
Demostración de la transferencia de protección por células Th1 específicas
Uno de los gérmenes usados como modelo es la Listeria
Se situa en el citoso y necesita una respuesta Th1
Con un microorganismo intracelular, por mucho anticuerpo administrado
NO reducimos la carga de bacterias
Demostración de la activación de los macrófagos por linfocitos Th1
Solo los macrófagos activados son capaces de matar el microorganismo intracelular
Es necesario que las células T produzcan IFN-gamma para activarlos
INF-gamma (Th1) inhibe polarización Th2
IL-4 (Th2) inhibe polarización Th1*
Hay inhibición mutua con Th2 y Th17
Todas las respuestas son menos eficaces si encontramos un déficit de CD4
LINFOCITOS CD8+ CITOTÓXICOS
Diferenciación de los CTLs CD8+
Las CD8+ son aproximadamente
1/3 de las células T
En
infecciones víricas
son las más importantes
El
pico máximo
de células T citotóxicas producidas coincide con la
mejoría clínica del enfermo
, más que con anticuerpos
Actividad citolítica
Gránulos citotóxicos
(perforina y granzima)
Son muy
eficientes
puesto que tienen poco gasto energético
Además
no mueren en el proceso bactericida
2 mecanismos de actuación:
Vía de las perforinas/granzimas
:
Perforinas --> Granzimas --> Caspasas --> DNA y mitocondria --> apoptosis
Vía del Fas/FasL
FasL de la CTL se une con el receptor Fas --> Caspasas --> muerte celular
Papel de los CD4 Th en la activación de los CTLs
Motivos por los que una respuesta CD8+ es mejor con ayuda de CD4+:
se da una potenciación de la respuesta vírica
Cross-presentation
: las CD4 producen citosinas para estimular la polarización de CD8 a CD8 efectora (CTL)
Célula dendrítica presentará mediante HLA II a CD4 y HLA I a CD8
Licensing
: CD4 activa la célula dendrítica (CD40-CD40L) dando más capacidad para presentar a CD8
CD4 licenciará a los CD8 para convertirse en CTLs
CTLS AGOTADOS (EXHAUSTED)
Células T reg
Subpoblación especializada en
controlar las respuestas
Si fallan pueden provocar
autoinmunidad o hipersensibilidad
Producen
citosinas inhibidoras TGF-beta e IL-10
Factor de transcripción maestro
FOXP3
Citosinas que conforman el
microambiente TGF-beta e IL-2
Respuesta celular efectora
Las células efectoras, en comparación con las efectoras:
Están expandidas y polarizadas
Requerimiento de estimulación de adhesión y recirculación
CCR7 es un receptor de qumiocina CCL21
Se expresa cuando una célula está programada para que vuelva al ganglio linfático
Las células T, principalmente las CD8 se pueden agotar y dejar de ser eficientes
Frente a respuestas
antivíricas muy crónicas
Expresan
moléculas inhibidoras (PD1 o CTLA-4)
y no realizan su función
Es un mecanismo fisiológico para evitar el daño en exceso
Puede ser una diana de tumores o virus para evadir la respuesta inmune
La
inmunoterapia tiene como objetivo bloquear esta inhibición
CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPO (ADCC)
En terapéutica, uso de anticuerpos monoclonales contra linfomas, por ejemplo, para que sean detectados y atacados por células citotóxicas
CONTRACCIÓN DE LA RESPUESTA
Contracción de respuesta linfocitos B
Complejo antígeno-anticuerpo que se une al receptor Fc-gamma-RIIb
--> bloqueo de la activación
Al haber tantos anticuerpos se bloquea esta activación
Contracción de respuesta linfocitos T
Respuesta efectora disregulada
Respuesta
natural
descontrolada:
Síndrome hemofagocítico
: Se caracteriza por la
tormenta citocínica
Respuesta
adaptativa
descontrolada:
Síndrome de linfoproliferación autoinmune (ALPS)
: ej, mutación Fas/FasL
3 mecanismos
Muerte celular inducida por activación
(no Ag)
Deprivación de citosinas
Expresión de Fas-FasL
: respuesta que puede tener las células crónicamente activadas
Mecanismos
Reducción o desaparición del antígeno
Reducción de la presentación, activación y producción de citocinas
Deprivación de citosinas o muerte inducida por activación (AICD)
Citosina sin señal TCR --> muerte
Señal TCR sin citosina --> muerte
Fenotipo exhausted
por la activación crónica de células T
Mecanismos específicos de
frenado de la respuesta de Ac vía FcRIIb
(inhibidor)
CÉLULAS MEMORIA
Parecidas a las efectoras,
umbral de activación más bajo
y se ponen en marcha rápidamente
La
respuesta humoral
tiene una
afinidad más alta
y el tipo de
isotipo será distinto
Se
puede llegar a tener incluso una protección esterilizante