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GENOMAS PARA MEDICINA, 5% del genoma, ¿CÓMO?, ERA DEL SECUENCIAMIENTO…
GENOMAS PARA MEDICINA
DESCUBRIENDO TODA LA INFORMACIÓN
FUNCIONAL EN EL GENOMA
Diversidad oculta, dato por descubir
Splicing alternativo
Múltiples funciones
Promotores
Diversidad de respuestas
Solo 2/3 de genes tienen estructura típica
Existencia de otros ARN como el antisentido y los micro ARN
MicroARN: 19-25 nucleótidos
ARN antisentido: Detienen traducción despues de hibridazión de ARNm
Análisis de secuencia del genoma
Difícil reconocer secuencias reguladoras
Más fácil reconocer secuencias que codifican proteínas
Regulación genética
Modificación se secuencia de ADN
Cambios epigenéticos
CROMOSOMAS HUMANOS
Replicación y segregación
Regiones o motivos importantes en la secuencia de ADN
Centrómeros en heterocromatina altamente repetitiva
VARIACIÓN DE LA SECUENCIA HUMANA
Secuenciamiento de genes
Fuente rica de información genética
Pocas variantes en secuencia que codifican proteínas que en otras
Frecuencia baja de alelos menores
Exceso en la tasa de sustituciones Vs.sinónimas de una región codificante particular
Selección positiva(diversificante)
Beneficios de medicina genómica
Creación de gigabases de datos
SECUENCIAS GENÓMICAS HAPLOIDES EN HUMANOS
Visión profunda de variación de secuencias en humanos
Probabilidad: 99% para detectar variantes
Perfil total de la variación común
En línea germinal
Permite:
2 more items...
Ensamblar datos exactamente
COMPARANDO SECUENCIAS DEL GENOMA
Importante contribución a la anotación de alta calidad
Revela características que han sobrevivido durante la evolución
Primera comparación
Humano y ratón
Comparación de 1,8 millones de bases de secuencia
228 sitios conservados multi-especies
Sombrado filogenético
Variación entre diferentes secuencias con una función de distancia entre elos
VER ES CREER
Acceso a información
Permitir visualización clara desde cualquier perspectiva
Base de datos para humanos: Compleja
Vías de anotación genómica
hoy:
Datos crudos de soporte
Secuencias individuales expresadas
Secuencias complementarias de ADN
Empalme para proteínas
Cosas necesarias para un genoma accesible
Anotación central
estable y confiable
Visión simple y destilada del
genoma para un uso fácil en situaciones médicas
GOLD STANDARD
Estructuras genéticas estables . Información similar
Patrón con el que se podría comparar cualquier información
ANEXO
Traducción de la información genómica a la futura práctica clínica
.
d. Subconjunto de la información podría definir el inicio de la enfermedad o del uso de la droga o un efecto colateral asociado con cada variante
e. Uso de información genética personal en un análisis clínico sería iniciado o consentido por un individuo. Información podría almacenarse electrónicamente
c. Estructura de proteína monomérica (verde), posición de droga antidiabética tiazolidenediona (azul), receptor dimérico (verde), ligando (amarillo)
f. Investigación iniciada por una consulta
b.Secuencia traducida con variantes funcionales - cambios de nucleótidos (azul), cambios de aminoácidos (rosado)
g. Información entregada por el individuo, se utilizaría para proveer una consejería genética para el individuo
a. Región del cromosoma 3 contiene gen PPARγ con promotor
h. Ayudaría a informar decisiones clínicas subsecuentes
SECUENCIAMIENTO MÉDICO
Secuenciamiento del genoma
Medicina beneficiada
Comprensión de la causa de la enfermedad
Respuesta variable a toxinas
Nuevos genes
Nuevas avenidas para diagnóstico
Mejoras tangibles en el cuidado de la salud
Importante: Futuro secuenciamiento médico ilimitado
Prueba para mutación de exones específicos
Consejería en fibrosis quística y cáncer de mama
Mejorar y guiar decisiones médicas
Prueba para mutaciones de genes
Problemas éticos y morales
Información personal es propiedad del individuo
Información debe ser usada apropiadamente
Guiar decisiones para un tratamiento benéfico
Genoma de dominio público
Científicos contribuirían con su experiencia y visión
Innovación futura
DESDE EL GENOTIPO AL FENOTIPO
Datos fenotípicos bioquímicos, de gran ayuda
Ejemplo:
Cohorte prospectiva
1% de niños probados positivos para anticuerpos contra transglutaminasa
Indicador: Enfermedad celiaca
Incidencia en adultos: 1%
Nuevos datos fenotípicos para asociar genotipo-fenotipo
Uso de microordenamientos
1 more item...
Desarrollar medidas preventivas para personas en riesgo
Revisar inicio de la condición
Estudio retrospectivo de recolección de muestra
Mayores factores genéticos en una enfermedad común
Obtener fenotipo bien definido
Muestreo sin distorsiones
Colectar fenotipo suficiente
Datos estadísticamente significativos
Estudio de variantes ambientales
Variaciones en una enfermedad común
Uso de análisis genético
Detectar asociación con los
factores ambientales
Prevención-consejería
Identificar subpoblación suceptible
Identificar riesgos evitables
Identificar efectos protectores
Implementar estándares de salud
ANOTACIÓN FUNCIONAL
Hasta hoy
Determinación de 1539 distintas proteínas humanas
Función de 6000 proteínas
Secuencias genéticas
Sirven para determinar función
POSIBILIDADES
Iniciar secuencia genética
Diseccionarla
Correlacionarla con fenotipo resultante
Iniciar un fenotipo disgregado
Mapear mutación de la secuencia
IMPORTANTE
Alineación exacta de secuencias lineales
Extrapolar rasgos
De un organismo a otro
Análisis de interacción proteína-proteína
Métodos envuelven sistemas
Levaduras doblemente híbridas
Inmunosupresión de complejos proteicos con anticuerpos contra proteínas nativas o señalizadoras externas
Métodos disponibles para reconocer regiones de cromatina
Sujetos a modificación de histonas o unión a factores de transcripción
Mapearlos dentro de la secuencia del genoma
Requieren validación
INTRODUCCIÓN
Secuencia de ADN del Homo Sapiens
Disponible gratuitamente
Motivar la investigación
Hecho por participantes del proyecto de Genoma Humano
Acuerdo de Bermuda - 1996
Clave para el exito
Información misma
Revolución en el conocimiento
Proyecto con un conjunto de datos que explica la base genética del ser humano
Secuenciar un genoma
Reconocimiento de que un genoma es más que un racimo de genes
Secuencia del genoma: ARN que no codifican proteínas
Secuencias reguladoras, regiones estructurales
Mantiene organización espacial de secuencias de corto y amplio rango
¿ESTÁ EL GENOMA LISTO PARA USARLO EN MEDICINA?
Definición de enfermedad
Mala función del cuerpo humano
Causada por factores externos
SECUENCIA DEL GENOMA
Impacto profundo en la compresión de enfermedades con componente genético
Se hace posible:
Examinar constitución genética
Descubrimientos de mutaciones en genomas
Prueba predictiva para desórdenes
Fibrosis quística
Enfermedad de Hungtinton
Localización de proteína conocida
No se sabe la causa de la patología de la enfermedad
Reacción inflamatoria en el intestino : 5q31
Alteración específica
Cura de proteína defectuosa
EJEMPLO
Leucemia mieloide crónica
Traslocación en gen abl-bcr
Descubrimiento de Gleevec (droga)
Diabetes, enfermedades cardiacas, cáncer, esquizofrenia
Identificar variantes genéticas
Identificar factores ambientales
Trabajar permutaciones
Señalar nuevos blancos
Nueva droga
Hallazgo de vía
Identificar
Receptor
Se pueden buscar variantes causales
Polimerasa
Enzima de una vía metabólica
Diabetes
Mutaciones en el gen que codifica
Receptor nuclear gamma
Enfermedad por herencia
Usar análisis de ligamiento
Usar una población y buscar desequilibrio en frecuencias alélicas
Ejemplo
Efecto protector de deleción de base 32 en CKR5 contra VIH-1
Asociación de dos SNPs con LTA-3 en infarto al miocardio
5% del genoma
Selección para conservar características en común
Regiones no traducidas adicionales de los genes (1%)
Exones que codifican proteínas (1,5%)
Nuevas secuencias (2,5%)
¿CÓMO?
EJEMPLOS
Micro ordenamiento de expresión para investigar los cambios transcripcionales de la tumorigénesis
Hibridación comparativa para buscar variantes en una línea germinal
Inserciones, deleciones, amplificaciones, traslocaciones
Cáncer
Elaborando una lista de proteínas quinasas o factores de transcripción
Lista de genes potencian la búsqueda de genes médicamente importantes
Acercamiento a la región de interés y elegir cada gen
ERA DEL SECUENCIAMIENTO GENÓMICO A GRAN ESCALA
Inicio - 10 años atrás
GENOMA
Hilo continuo en cada cromosoma con orden sin equivocaciones de bases
Determinado por el doble hélice
Información puede ser codificada
VERSIÓN ACTUAL
2.84 gigabases, 99,995% exacto y cubre el 99%de eucromatina
Alta calidad para el trabajo futuro
Partes intratables
Secuencia repetitiva de heterocromatina
Vacíos: ricos en proteína G+C o secuencias repetitivas
Blanco de investigación
¿Qué son?
Identidad de nucleótidos : 68%